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【摘要】 目的 探讨胸腺五肽（TP-5）对肿瘤病儿化疗停药后免疫功能、感染和用药安全性的影响。方法 随机选取20例肿瘤化疗停药病儿为治疗组,给予TP-5肌肉注射（<30 kg病儿每次10 mg，每周1次；≥30 kg病儿每次10 mg，每周2次）；另随机选取20例肿瘤化疗停药病儿作为对照组，不做任何免疫调节治疗。于停药后3个月检查CD3、CD+4、CD+8、CD+4/CD+8、CD56及IgG、IgM、IgA的水平。定期检测肝肾功能、心电图、血常规。结果 治疗组治疗前与对照组细胞免疫水平、NK细胞及体液免疫水平比较差异无显著性(P>0.05)；治疗组治疗3个月与同期对照组比较，细胞免疫水平无明显差异（P>0.05），而NK细胞及体液免疫水平较对照组明显提高（t=7.34～9.86,P<0.01）。治疗组治疗3个月间病儿感染发生率和感染控制时间明显小于对照组（χ2=9.23，P<0.01；t=5.40，P<0.01）。治疗组治疗3个月间仅1例出现注射局部疼痛，两组均未出现肝肾功能及心电图的改变。结论TP-5具有改善肿瘤化疗停药后病儿免疫功能的作用，可降低感染发生率，且临床应用安全。
【关键词】 胸腺五肽 肿瘤 药物疗法 儿童
胸腺五肽（TP-5）是胸腺激素的有效成分，具有诱导T细胞分化作用，并与T细胞特异受体结合，从而诱导一系列细胞内反应，达到调节免疫功能的作用［１］。本研究旨在探讨TP-5对停用化学药物治疗后病儿免疫功能的影响和预防感染的效果及用药安全性。
1 对象及方法
1.1 对象
2005年12月～2007年10月，随机选取恶性肿瘤病儿40例，其中急性淋巴细胞性白血病18例，急性粒细胞性白血病6例，恶性淋巴瘤8例，睾丸内胚窦瘤3例，郎格罕细胞组织细胞增生症2例，肾母细胞瘤3例。40例中男22例，女18例；年龄4～12岁，中位年龄7岁；体质量20～40 kg,中位体质量30 kg。40例病儿均按照标准方案化疗结束，已停用化疗药物，且未用或近3个月内未用免疫调节药物，心、肝、肾功能正常，无药物过敏史，经其父母同意参加临床研究，并能合作进行必要检查。将40例病儿随机分为治疗组和对照组各20例。
1.2 治疗方法
治疗组给予TP-5（均用1 mL生理盐水溶解）臀部肌肉注射，体质量≥30 kg病儿每次10 mg，每周2次，体质量<30 kg病儿每次10 mg，每周1次，3个月为一个疗程。对照组病儿不予任何免疫调节治疗。
1.3 观察指标
1.3.1 免疫指标 两组病儿分别于治疗前、后取静脉血100 μL加入肝素抗凝管中，分别加入鼠抗人CD3、CD+4、CD+8以及CD56荧光标记的单克隆抗体20 μL,孵育30 min，避光，加入PBS 3 mL洗涤，1 500 r/min离心5min,弃上清液，加入PBS 1 mL混匀，在美国COULTER公司的EPICS XL流式细胞仪上检测CD3、CD+4、CD+8、CD56的水平。同时，取相同量静脉血于普通管中用于检测IgA、IgG、IgM含量，采用美国Immage 高效蛋白分析仪测定。
1.3.2 体温测定 于治疗前1 d及治疗后每天同一时间测一次（发热病儿多次测定）体湿。
1.3.3 肝肾功能及心电图检查 于治疗前及治疗后每月检查一次。
1.3.4 感染情况 观察治疗期间通过电话咨询统计因感染入院的总感染人数、次数及严重程度、住院天数、使用抗感染治疗药物（因为大部分病儿于院外自服药物或外院行抗感染治疗，故病原学方面数据有欠缺及相应的治疗费用有差异）。视为感染性发热的标准：体温（腋温）高于37.5 ℃持续2 h以上，排除了注射TP-5药物热影响；伴或不伴有寒战；有明确的临床症状或体征，如呼吸道症状（咳嗽、咽痛、流涕等）、消化道症状（如恶心、呕吐、腹泻等）等；病原体明确或X线检查有阳性结果［2］。感染得到控制的标准：体温至少稳定2 d，原有的感染临床症状或体征消失或得到明显改善。
1.4 疗效及不良反应评价标准
1.4.1 疗效评价标准［3］ 改善率=（治疗后值-治疗前值）/治疗前值×100%。显效： 免疫球蛋白、CD+4/CD+8比值、CD56活性中两项恢复正常或改善率＞75%；有效：上述指标没有恢复正常而两项改善率≥30%，但<75%;无效：上述指标两项改善率<30%。
1.4.2 不良反应的评价 按照2004年3月4日国家食品药品监督管理局颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》行不良反应评价。
1.5 统计学处理
采用SPSS 13.0及PPMS 1.5［4］软件进行处理；组间比较采用t检验、等级秩和检验及χ2检验。
2 结 果
2.1 TP-5对免疫功能的影响
2.1.1 细胞免疫功能的变化 治疗组治疗前后CD3、CD+4、CD+8、CD+4/CD+8与对照组比较，差异均无显著性（P>0.05）。见表1。表1 两组治疗前后细胞免疫功能的比较
2.1.2 CD56变化 治疗组治疗前与对照组比较无显著性差别（P>0.05）；治疗组治疗3个月时与同期对照组比较，差异有显著意义（t=7.34，P<0.01）。见表2。
2.1.3 体液免疫功能的变化 治疗组治疗前IgG、IgM、IgA与对照组比较差异无显著性（P>0.05）；治疗组治疗3个月时，上述指标明显高于同期对照组（t=7.66～9.86，P<0.01）。见表2。表2 两组治疗前后NK细胞、体液免疫比较
2.2 免疫疗效综合评价
治疗组中显效6例，有效6例,对照组中无1例显效，有效3例，对照组疗效明显低于治疗组(u=2.65，P<0.05)。
2.3 感染情况
治疗组治疗3个月期间2例患急性上呼吸道感染，感染发生率为10%，痊愈时间3～6 d，平均（4.20±1.06）d；对照组上呼吸道感染4例6例次（其中有1例患急性上呼吸道感染3次），下呼吸道感染3例，肠道感染2例，感染发生率为55%，痊愈时间6～10 d，平均(7.80±1.24）d。对照组感染发生率明显高于治疗组（χ2=9.23，P<0.01），痊愈时间长于治疗组（t=5.40,P<0.01）。
2.4 不良反应
治疗组中除1例出现局部注射部位的疼痛外，其余均未出现局部硬结、嗜睡、药物相关性发热、皮疹等过敏反应及其他不良注射反应，治疗期间检测肝肾功能及ECG，两组病儿均未出现异常改变。
3 讨 论
化学药物治疗、手术治疗、放射治疗及生物治疗成为目前肿瘤治疗重要手段，尤其是生物调节剂的治疗越来越受到重视，也广泛应用于其他系统疾病免疫调节［5］。注射用TP-5是人工合成的五肽活性片段，它保留了胸腺生成素的生物学活性，具有胸腺素和胸腺肽的生理功能及疗效［１］。其主要的生理作用是诱导和促进T细胞及其亚群分化、成熟和活化，可以选择性地诱导Thy-1-前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞，另一作用是调节或活化不同T细胞亚群的数目和功能，使CD4/CD8比值趋于正常，实现对整个机体免疫系统的双向调节。此外，它还可以影响NK前体细胞的趋化。由于TP-5是小分子肽链，进入机体后能很快作用于靶细胞(T细胞、 NK细胞等)，通过细胞内第二信使(cAMP)而引起一系列级联反应，发挥其增强机体细胞免疫功能的作用。目前研究表明，其可通过肿瘤细胞的凋亡机制抑制肿瘤细胞的增殖且诱导其分化〖6,7〗。
CD+4/CD+8比值在维持机体免疫功能平衡方面起着非常重要的作用，其异常可以导致易发生感染、免疫性疾病及肿瘤疾病等。本文治疗3个月时治疗组CD+4/CD+8比值似较对照组同期有增高，但在统计学上无意义，主要原因可能是在本研究中以急性淋巴细胞性白血病与淋巴瘤病人为主，该类病人为白细胞的恶性克隆性疾病，与正常白细胞起源相同，机体免疫缺陷，同时化疗时间较实体瘤长，经3～5年长时间化疗后机体免疫功能严重受抑，主要表现为CD+4 细胞比例降低，CD+8细胞比例偏高，二者比值倒置，比值的改变所需时间较长。本文治疗组病儿经TP-5治疗后NK细胞及IgG、IgM、IgA水平明显高于对照组；治疗组病儿免疫功能较对照组明显改善；使用TP-5的病儿感染例数、次数、程度、感染控制所需时间明显低于对照组，提示TP-5可以显著增强机体的免疫应答功能，既能增强细胞免疫、体液免疫等特异性免疫功能, 也能提高非特异性免疫功能〖1,8〗。本研究除1例病儿出现局部注射部位的疼痛外，未出现其他不良反应，提示TP-5临床应用安全。
综上所述，TP-5是一种具有双向调节作用的新型免疫调节剂，其半衰期虽短，但具有较长时间的生物学效应，能有效地调节机体失衡的免疫功能。目前大量研究多基于TP-5对成人实体瘤的免疫调节作用，而对儿童恶性肿瘤尤其是急性白血病的报道很少，TP-5是否能与化疗同步应用于儿童恶性肿瘤的治疗需进一步研究。
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作者单位：青岛大学医学院，山东 青岛 266021