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【关键词】 红斑狼疮,系统性；狼疮血管炎,中枢神经系统；自身抗体；影像学;综述
系统性红斑狼疮（SLE）累及神经精神系统称之为神经精神狼疮(NPSLE)，1999年美国风湿病学会（ACR）对19类NPSLE作了分类定义，提出了诊断标准、辅助检查及排除方法[1]。根据ACR标准，约37%～95%的SLE病人神经精神系统受累[2]。NPSLE临床表现多样，中枢、外周及自主神经系统均可受累，病因复杂，除疾病本身外，药物、感染等因素也可导致神经精神症状，NPSLE诊断及鉴别诊断仍是临床难题。本文对临床上已应用或有应用前景的NPSLE相关性自身抗体及影像学检查进行综述，以期有助于NPSLE的诊断。
1 自身抗体
免疫学、分子生物学和实验室技术的发展使SLE自身抗体检查有了质的飞跃，目前发现约100种自身抗体与SLE有关，部分可能与NPSLE发病有关。
1.1 抗磷脂抗体（aPL）
aPL是一组异质性的自身抗体,可识别一些特殊的磷脂结合蛋白。目前aPL检测主要包括抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白I(β2GPI) 抗体、狼疮抗凝物（LAC）等。aPL尤其aCL和LAC在NPSLE中得到广泛研究，aPL与NPSLE病人卒中、癫痫发作、偏头痛、认知障碍、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎等相关。SLE病人aCL阳性率约12%～30%，LAC约15%～34%。aPL阳性SLE病人易出现脑白质损害，发生机制可能为脱髓鞘病变、血栓形成局部缺血或腔隙性脑梗死引起局部水肿，aPL可作为预测神经精神事件的重要因素。SANNA等[3]的结果显示，aCL与脑血管疾病、头痛及癫痫发作独立相关，LAC与MRI脑白质高密度损害独立相关。OSTANEK等[4]报道，IgG型aCL与脑卒中和癫痫相关，抗β2GPI抗体与脱髓鞘疾病有关。AVCIN追踪观察SLE儿童血清aPL持续阳性率分别为aCL 50%、抗β2GPI抗体29%、LAC 16%，LAC与脑血管疾病、舞蹈病的相关性有统计学意义，抗β2GPI抗体阳性率在NPSLE中明显高于非NPSLE，未发现aCL和LAC阳性率在NPSLE与非NPSLE病人中有差别，本研究的局限性是仅以儿童为研究群体并仅检测了IgG型aCL[5]。aPL与NPSLE关系比较明确[6]，对于有神经精神症状的SLE病人，aPL应作为常规的检查。
1.2 抗核糖体P蛋白抗体(antiP)
antiP为针对核糖体P蛋白C末端区的抗体，主要针对60s核糖体亚单位磷酸蛋白P0、P1、P2，是SLE病人血清中抗细胞胞浆抗原的抗体，对诊断SLE特异性很高。antiP与NPSLE病人抑郁、癫痫发作、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎等有关。检测脑脊液IgG型antiP比检测血清IgG型antiP对NPSLE更有诊断价值。MATUS等[7]发现一种新antiP靶抗原，将其命名为神经表面P抗原（NSPA），antiP结合NSPA可以介导神经元细胞钙内流及细胞凋亡，检测不到NSPA表达的星形胶质细胞受到antiP的影响很小或无影响，揭示了antiP引起神经精神症状的可能机制。但有些研究未发现antiP与NPSLE有相关性[8]。antiP作为SLE特异性较强的抗体在临床已得到广泛应用，与NPSLE关系研究差异可能与种族等因素有关，进一步的大样本研究将明确antiP与NPSLE之间的关系。
1.3 抗神经元抗体
抗神经元抗体代表一组对神经元成分起反应的抗体，在弥漫性NPSLE其血清及脑脊液阳性率在50%以上，特异性在90%以上。血清抗神经元抗体对诊断SLE特异性较高，脑脊液抗神经元抗体对NPSLE诊断敏感且特异，且抗体水平与NPSLE病情活动相关。抗神经元抗体可作为NPSLE诊断和早期预测指标。抗神经元抗体的一个亚群为脑反应性自身抗体（BRAA），对神经膜组织特异，可通过非神经组织交叉反应抗原对其进行检测。TIN等[9]研究发现，60%BRAA阳性SLE病人有精神异常和(或)癫痫，仅2%BRAA阴性病人有上述表现，在类风湿关节炎及健康对照中未检测到该抗体。抗神经元抗体对NPSLE的预测诊断价值较为肯定，对于临床诊断困难的NPSLE，抗神经元抗体可以作为一项辅助诊断条件。
1.4 抗N甲基D天(门)冬氨酸(NMDA)受体抗体
抗NMDA受体抗体近来受到极大关注。NMDA受体是一种配体门控型离子通道，是一种中枢谷氨酸盐兴奋性受体，其在整个脑神经细胞都有表达，尤其在海马区高表达。NMDA受体与学习、记忆等功能有关，包括7种亚型，其中研究较多的两种类型为NR2A、NR2B。在SLE抗NMDA受体抗体透过血脑脊液屏障介导神经细胞凋亡，引起非血栓非血管性神经异常，抗NMDA受体抗体与海马神经元结合，引起认知功能障碍及海马代谢异常，磁共振波谱分析证实NMDA受体拮抗剂可预防神经损害发生。OMDAL等[10]报道，抗NR2抗体和SLE病人情绪低落、短期记忆学习能力下降有关。脑脊液抗NMDA受体抗体和中枢NPSLE相关。HUSEBYE等[11]测定SLE病人抗NR2A抗体血清阳性率虽然高于健康对照，但并未发现抗NR2A抗体和SLE及NPSLE临床表现有特定联系。迄今为止，抗NMDA受体抗体在NPSLE中的研究结果还不一致，有待进一步的深入研究，脑脊液中的抗NMDA受体抗体可能更具有价值。
1.5 抗神经节苷脂抗体
神经节苷脂分布于全身各组织细胞外表面，神经系统含量最丰富。正常神经组织神经节苷脂被遮盖，当抗原成分暴露后会产生抗神经节苷脂抗体。SLE病人IgG型抗神经节苷脂抗体与偏头痛、痴呆、外周神经病变及HLADQB1*0404相关；IgM型抗神经节苷脂抗体与抑郁及HLADQB1*0605相关。检测脑脊液中抗神经节苷脂抗体对NPSLE发作有预测价值。但WEINER等[12]没有发现抗神经节苷脂抗体和除头痛外的其他NPSLE神经精神表现有相关性。
1.6 抗磷酸丙糖异构酶抗体（antiTPI）
磷酸丙糖异构酶是一种糖酵解酶，此酶缺乏可引起溶血性贫血及神经障碍。antiTPI通过激活补体和巨噬细胞导致神经元和轴突变性，结合神经元相关蛋白导致神经细胞凋亡。NPSLE病人antiTPI水平明显高于非NPSLE、系统性硬化、炎症性肌病病人及健康对照者。未经治疗的NPSLE antiTPI阳性率可达100%，治疗后仅20%阳性且抗体水平明显下降，antiTPI可作为NPSLE诊断及治疗的监测指标[13]。SASAJIMA等[14]发现脑脊液antiTPI阳性病人补体C3d水平明显高于antiTPI阴性病人，提示antiTPI激活补体系统参与了NPSLE的发病。
2 影像学检查
NPSLE影像学检查包括CT、SPECT、MRI、正电子发射断层显像（PET）等，是诊断NPSLE尤其是中枢神经性狼疮的重要手段。CT对NPSLE的诊断检查逐渐为更敏感的MRI取代，CT一般仅用于紧急情况下除外脑出血、大面积脑梗死、脑水肿及MRI不耐受或禁忌等。PET可测定脑血流及代谢，虽然敏感性高，但低特异性及价格昂贵等因素使其难以在日常临床应用。磁共振新技术对NPSLE的诊断价值日益受到人们重视。
2.1 常规磁共振成像(cMRI)
目前，cMRI还是NPSLE一种主要影像学检查手段。cMRI上该病常见的脑部改变是脑萎缩和脑白质高密度改变，脑白质改变多位于脑室周围及皮质下白质。NPSLE病人MRI测量参数高于非NPSLE病人，T1、T2加权像损害及脑萎缩均增加，脑萎缩与认知障碍、癫痫发作、脑血管病变有关；T1加权像损害与癫痫发作有关，T2加权像损害与认知障碍有关，脑萎缩与糖皮质激素累加剂量相关。cMRI对NPSLE局灶性病变有较好诊断作用，对弥漫性病变不敏感。JENNINGS等[15]研究发现，NPSLE的MRI异常信号更多出现在额顶的皮质下白质，34%的NPSLE病人MRI正常。APPENZELLER等[16]综述分析认为，在目前缺乏标准化的诊断技术情况下，MRI可以作为NPSLE中枢神经受累的评价金标准。CASTELLINO等[17]认为没有哪一项现有技术可以充当NPSLE诊断及追踪观察的金标准，cMRI是可用的技术之一，并建议SLE一经诊断即应作cMRI检查作为基础图像，以备对比观察。
2.2 单光子发射计算机断层显像（SPECT）
SPECT是一项简便易行的核医学技术，用以测定脑灌注情况。大多研究认为SPECT判断SLE中枢受累情况敏感性显著高于MRI。SPECT表现为多发灌注缺损，部分cMRI正常的病人SPECT显示异常。ZHANG等[18]研究显示，NPSLE 90.9% SPECT异常，cMRI 54.5%异常，SPECT表现中至重度灌注缺损，治疗后大部分灌注缺损改善或消失，cMRI和SPECT对脑梗死和脑出血病人均敏感，SPECT对弥漫性脑损害敏感性高于cMRI，并可用于病情严重性评估。CASTELLINO等[17,19]报道，对SLE病人同时进行cMRI和SPECT检查的结果显示，局灶病变者两种检查均敏感，两者均正常多见于非NPSLE病人，两者结合更利于NPSLE病人的病情评估。
2.3 磁共振新技术应用
2.3.1 磁化传递成像(MTI) MTI是一项定量MRI技术，又称为磁化传递对比,通过改变组织器官的对比度产生新图像对比，对微小脑部病变亦敏感。磁化传递率(MTR)是衡量磁化传递效应的指标，可用直方图来显示。正常个体MTR直方图有一个窄而高的单峰，脱髓鞘、水肿、萎缩、神经胶质增生等脑组织微观结构破坏均可使MTR发生变化。MTI不仅可以评估脑组织的完整性，还可以对结构性损伤量化。cMRI检查无明显异常的NPSLE病人进行MTI检查白质、灰质平均MTR值均降低，aCL阳性病人呈现灰质白质微小脑损害, MTI可作为NPSLE弥漫微小脑损害的高敏感性检查手段。EMMER等[20]将NPSLE病人根据病情分为改善、稳定、恶化，分别进行MTI检查，所有恶化病人MTR直方图峰高度均明显降低，稳定病人峰高度降低幅度小，临床改善病人其MTR峰高度随之升高，提示MTI可用以评价NPSLE病情。
2.3.2 磁共振波谱分析（MRS） MRS是在cMRI基础上发展而来的新型功能性分析诊断方法，是检测活体生理、生化代谢的无创方法，其中氢磁共振波谱和磷磁共振波谱最常用。MRS可检测许多重要化合物的浓度：①N乙酰天门冬氨酸（NAA），是神经元和轴突完整性的标志，仅存于神经元细胞内部，其含量下降常提示神经元功能受损或丧失；②胆碱（Cho），与髓鞘及细胞膜磷脂有关，其改变反映脱髓鞘和(或)炎症；③肌酸(Cr)，作为高能磷酸盐的储备形式具有较高稳定性，下降常提示神经胶质细胞能量不足及神经元能量供应不足，可作为细胞完整性可靠标志。
SUNDGREN等[21]研究显示，MRS有助于发现NPSLE早期代谢性改变及治疗后追踪观察评价。在NPSLE病人中NAA严重减少和抗磷脂抗体有关，和脑萎缩、认知障碍关联。目前MRS还仅作为研究手段，MRS异常对NPSLE并不特异，还可见于多发性硬化等多种疾病。
2.3.3 磁共振弥散加权成像(DWI)和弥散张量成像(DTI)DWI技术是可在活体上检测水分子弥散运动的成像技术，其参数指标为表观弥散系数(ADC)。水分子弥散快,则信号衰减大,ADC值大,DWI上呈低信号；反之亦然。当脱髓鞘或炎症时，组织完整性破坏，ADC值改变。MORITANI等[22]报道DWI可以发现cMRI正常的缺血性改变，并有助于脑血管炎、血管病的鉴别及疗效评价。NPSLE与健康对照相比弥散全面增多，尤其急性病变时整体弥散率增高明显，提示NPSLE脑组织结构完整性破坏，水活动性增强[23]。水弥散成像技术的进一步改进和发展，形成了更为复杂的DTI，DTI可根据脑组织内水分子弥散的内在方向性显示组织的微观结构,并能定量分析白质纤维束的完整性，DTI同样可以发现cMRI正常的NPSLE脑损害。
2.3.4 功能磁共振（fMRI） fMRI是以去氧血红蛋白为对比剂来识别灌注增加区域的一项磁共振新技术，NPSLE运动和记忆时的fMRI研究已有报道[24,25]。随着研究的深入，可能会成为NPSLE早期诊断的一项有潜力的非侵入性检查手段。
总之，在目前临床上没有哪一项技术可以作为NPSLE的诊断“金标准”的情况下，对疑诊NPSLE的病人，在SLE特异自身抗体如抗Sm抗体、抗双链DNA抗体、抗核小体抗体等检查之外进行aPL、antiP、抗NMDA受体抗体、抗神经元抗体等检查，结合cMRI或SPECT检查，将极大地提高NPSLE的确诊率。磁共振新技术可以发现cMRI难以发现的病变，将为NPSLE的诊断提供更为有效的手段，但在目前还处于研究阶段，尚不能在临床广泛应用。
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（本文编辑 马伟平）
作者单位：青岛大学医学院附属医院风湿免疫科，山东 青岛 266003