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首页医源资料库在线期刊齐鲁医学杂志2009年第24卷第5期

血管内皮生长因子对皮肤创面修复的影响

来源:《齐鲁医学杂志》
摘要:血管内皮生长因子及其受体表达与瘢痕疙瘩侵袭性生长[J]。异常瘢痕中血管内皮生长因子和增殖细胞核抗原的表达[J]。不同时期瘢痕bcl2、Bax及血管内皮生长因子的表达[J]。瘢痕组织中微血管数和血管生长因子表达的研究[J]。...

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【摘要】  [1]SENGER D R, GALLI S J, DVORAK A M, et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J]. Science, 1983,219:983985.

[2]FENARA E, HENZEL W J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparinbinding growth factor specific for vascular endothial cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1989,161:851858.

[3]VEIKKOLA T, ALITALO K. VEGFs receptors and angiogenesis[J]. Semin Cancer Biol, 1999,9(3):211220.

[4]MUORHARA T, HOROW ITZ J R, SILVER M, et al. Vascular endothelial growth factor/ vascular permedility factor enhance vascules permeadility via nitric oxide and porstacychlin[J]. Circulation, 1998,97(1):99.

[5]VONDER Z R, MUROHARA T, LON Z, et al. VEGF/VPF augments no release from quiescent rabbit and human vascular endothelium[J]. Circulation, 1997,95(4):1030.

[6]FERRARA N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects[J]. J Curr Top Microbiol Immunol, 1999,237:1.

[7]WEISS S, BAUMGART R, JOCHUM M. Systemtic regulation of distraction osteogenesis: a cascade of biochanical factors[J]. J Bone Miner Res, 2002,17(7):12801289.

[8]SEMENZA G L. HIF1 and mechanisms of hypoxia sensing[J]. Curr Opin Cell Biol, 2001,13:167171.

[9]Gill M, DIAS S, HATTORI K, et al. Vascular trauma induces rapid but transient mobilization of VEGFR2(+)AC133(+) endothelial precursor cells[J]. J Circ Res, 2001,88:167174.

[10]INFANGER M, SCHMIDT O, KOSSRNEHL P, et al. Vascular endothelial growth factor serum level is strongly enhanced after burn injuring and correlated with local and general tissue edema[J]. Burn, 2004,30(4):305.

[11]GRAD S, ERTEL W, KEEL M, et al. Strongly enhanced serum levels of endothelial growth factor(VEGF) after polytrauma and burn[J]. Clin Chem Lab Wed, 1998,36:379383.

[12]GALEAN M, DEODATO B, ALTAVILLA D, et al. Effect of recombinant adenoassociated virus vectormediated vascular endothelial growth factor gene transfer on wound healing after burn injury[J]. Crit Care Med, 2003,31:10171025.

[13]姜笃银,付小兵,陈伟,等. 血管内皮生长因子及其受体表达与瘢痕疙瘩侵袭性生长[J]. 中华整形外科杂志, 2004,20(2):128131.

[14]李军辉,邢新,欧阳天祥,等. 异常瘢痕中血管内皮生长因子和增殖细胞核抗原的表达[J]. 现代康复, 2004,4:11171128.

[15]SENGER D R. Molecular framework for angiogenesis:acomply web of interactions between extravasated plasma proteins and endothelial cell proteins induced by angiogenic cytokines[J]. Am J Pathol, 1996,149:17.

[16]刘军,邓津菊,薛晓东,等. 不同时期瘢痕bcl2、Bax及血管内皮生长因子的表达[J]. 中华烧伤杂志, 2007,23(6):453.

[17]钱利,赵柏程. 瘢痕组织中微血管数和血管生长因子表达的研究[J]. 中国烧伤疮疡杂志, 2003,15(4):258.

[18]DETMAR M, BROWN LF, BERSE B, et al. Hypoxia regulates the expression of Bvpv/VEGF and its receptors in human skin[J]. J Invest Dermatol, 1997,108:263268.

[19]王西樵,陆树良,毛志刚,等. 增生性瘢痕中血管内皮细胞生物学功能的研究[J]. 中华烧伤杂志, 2007,23(3):219221.

[20]韩雪峰,李建宁,扬大平,等. 跨区供血皮瓣成活过程中血管构筑及内源性VEGF变化的实验研究[J]. 中国美容医学杂志, 2008,17(2):232234.

[21]赵辉,鲁继增,张松林,等. 任意皮瓣局部注射血管内皮生长因子对其微循环及血管再生的影响[J]. 中国临床康复, 2005,9(6):50.

[22]孙强,郑永生,马涛,等. 血管内皮生长因子促进跨区供血反流轴型皮瓣成活的实验研究[J]. 中国修复重建外科杂志, 2007,21(1):4447.

[23]王璐,郭树忠,马显杰,等. VEGF明胶缓释微球对大鼠背部随意皮瓣存活的影响[J]. 中国美容医学杂志, 2008,17(5):673676.

[24]赵辉,张景华,张松林,等. 任意皮瓣局部注射血管内皮生长因子对其抗菌力影响的实验研究[J]. 徐州医学院学报, 2008,28(6):376379.

[25]KHAN A, ASBRAFPOUR H, HUANG N, et al. Acute local subcutaneous VEGFl65 injection for augmentation of skin flap viability:efficacy and mechanism[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2004,287(5):R1219.

[26]PANG Y, LINEAWEAVER W C, LEI M P, et al. Evaluation of the mechanism of vascular endothelial growth factor improvement of ischemic flap survival in rats[J]. Plast Reconstr Surg, 2003,112(2):556.

[27]ERDMANN D, SWEIS R, WONG M S, et al. Vascular endothelial growth factor expression in pig latissimus dorsimyocutaneous flaps after ischemia reperfusion injury[J]. Plast Reconstr Surg, 2003,111(2):775.

[28]周建清,王永忠,蒋红艳,等. 大鼠创伤组织中CGRP,VEGF表达的变化及意义[J]. 江苏大学学报:医学版, 2008,18(5):386388.

[29]张从纪,李慧增,周树夏,等. 颌面部爆炸伤愈合过程中血管相关生长因子变化和作用的实验研究[J]. 中华创伤杂志, 2000,16(1):35.

[30]SVENSEN C H. Vasscular endothelial growth factor (VEGF) in plasma increases after hip surgery[J]. Clin Anesth, 2004,16(16):435.

[31]汤学夫,孙劲松,李红辉,等. 血清IGF1和VEGF水平与糖尿病足关系的研究[J]. 中国优生与遗传杂志, 2006,14(5):22.

[32]林才,乔亮,张鹏,等. 烧伤创面与糖尿病溃疡创面的比较[J]. 中华烧伤杂志, 2007,23(5):339341.

[33]潘秀花,杨占山,杨晶,等. VEGF和Ang1在皮肤创伤和放射性烧伤愈合过程中的表达[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2007,27(3):219222.

[34]彭湃,杨力,宋保强,等. 纳米微囊血管内皮生长因子复合体对创伤组织中Bcl2及CD34表达的影响[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2007,11(18):35683572.

[35]澎湃,郭树种,贾宁,等. 纳米微囊包裹血管内皮生长因子对创伤组织中细胞因子表达的调控[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2007,11(22):44474450.

[36]杨加峰,武士清,赵冬梅,等. pcDNA3.1血管内皮生长因子165质粒局部注射对大鼠软组织缺损修复的影响[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2008,12(20):39013904.

[37]陈伟,付小兵,孙同柱,等. 血管内皮细胞生长因子表达质粒的构建及其促进烫伤愈合的研究[J]. 中华实验外科杂志, 2002,19(2):144.

[38]崔正军,雷万军,陈海州,等. 血管内皮生长因子基因感染对大鼠创面移植复合皮的影响[J]. 中华损伤与修复杂志:电子版, 2008,3(1):3237.

[39]刘英.鲁继增,张松林,等. 血管内皮生长因子对大鼠皮瓣断蒂时间的影响[J]. 中国临床康复, 2005,9(22):97.

[40]祁少海,沈锐,谢举临,等. 以血管内皮生长因子受体为靶点抑制瘢痕血管增生的研究[J]. 中华实验外科杂志, 2005,22:421423.

[41]岳毅刚,蒋常文,李佩英,等. 血管内皮生长因子抗体靶向血管治疗对增生性瘢痕Ⅰ型胶原蛋白表达的影响[J]. 中华烧伤杂 志, 2006,22(6):427430.

【关键词】  血管内皮生长因子;皮肤;烧伤;皮瓣;瘢痕;综述

创伤愈合与组织修复是医学中最古老的课题之一。创伤修复大致分为局部炎症反应、细胞增殖分化和组织修复重建3个阶段,并受全身和局部很多因素的影响。皮肤创口愈合是一个复杂的生物学过程,通常是由成纤维细胞增殖分化、新生血管生成、细胞外基质纤维化和表皮细胞增生覆盖创面等综合作用的结果。有效的创伤修复需要在新形成的肉芽组织中生成丰富的新生血管,以维持创伤区域的营养供给及细胞外基质的沉积。这些过程受生长因子及细胞因子等调节,包括血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素1等。其中,VEGF是目前发现的最强大和专一的刺激血管内皮细胞增生的因子。此外,它还有增强血管通透性、趋化血管内皮细胞等功能。近几年对VEGF及其受体进行了深入研究,现将其在创面修复过程中作用综述如下。

    1  VEGF及其受体的特征

    1.1  VEGF的结构及特点

    1983年,SENGER等[1]发现一种可使豚鼠皮肤血管通透性增高的因子,称其为血管通透性因子(VPF)。1989年,GOSPODAROW等从牛垂体滤泡中分离纯化得到一种蛋白质,能特异性作用于血管内皮细胞,引起血管内皮增生,且体内能诱导血管形成,遂命名为VEGF。后来FERRARA等[2]通过DNA序列分析,证实VPF 即为VEGF。VEGF属于血小板衍生因子,是一种外分泌的同源二聚体糖蛋白,由两条相同的肽链通过二硫键连接起来,相对分子质量为3.4万~4.5万,等电点为8.5,耐酸及耐热能力很强。VEGF基因位于染色体的6p21.3区,基因全长为28 kb,由7个内含子和8个外显子组成。VEGF的cDNA克隆分析表明,它有5种不同形式的异构体,即VEGF121、VEGF165、VEGF145、VEGF189、VEGF206,其中VEGF165在组织和细胞中最丰富,是VEGF最主要的活性形式,一般以游离状态发挥作用。除VEGF121外,其余VEGF则部分或全部与细胞表面含乙酰肝素蛋白聚糖结合作为储备形式。当机体需要时,通过肝素酶和纤溶酶的调节作用,使其释放出来发挥作用,提示VEGF的生物学活性受到基因结构和蛋白水解酶的双重调节,这更符合机体对血管形成的应答调节机制。VEGF广泛分布于人和动物的脑、肾、肝、脾、肺、骨骼、皮肤等组织中,多种细胞均可分泌,如EC、骨髓基质细胞、成纤维细胞等,主要作用于增殖状态下的血管内皮细胞。

    研究发现,VEGF除有5个亚型外,还存在5种同源性蛋白,将上述VEGF称为VEGFA,新发现的VEGF依次称为VEGFB、C、D;还有胎盘生长因子(PGF),它们与VEGFA有相似的结构与功能[3]。

    1.2  VEGF受体及信号传导机制

    VEGFR家族包括5种成员,其中有3种属于酪氨酸蛋白激酶受体超家族,命名为VEGFRl(Fltl)、VEGFR2(Flkl/KDR)、VEGFR3(Flt4),另两种受体是神经纤维蛋白(NRP1,2)等。Fltl和Flkl/KDR为VEGF高亲和力受体,主要表达于内皮细胞,少量分布于造血细胞、单核细胞,而只有内皮细胞对VEGF产生应答。Flt4对VEGF特异性差,只分布于成熟器官淋巴管内皮细胞表面,参与肿瘤淋巴管生成的调节,并被作为原(继)发恶性肿瘤淋巴内皮细胞特异性标志物。

    VEGF通过旁分泌和自分泌形式产生后,通过与其受体结合发挥生物学作用。VEGF受体转导与酪氨酸激酶受体非常相似。VEGF信号转导第一步是活化受体,使其具有酪氨酸激酶活性。通过VEGF结合受体,引起受体分子在细胞膜上的二聚化,并使受体细胞内激酶区特定的酪氨酸残基交叉磷酸化而实现。活化的受体进而激活系列下游信号分子,如磷酸脂酶、蛋白酶、磷脂酰肌醇3激酶、丝裂原活化的蛋白激酶(MACK)等,最终传递至细胞核内,通过特定基因的表达实现VEGF的生物学效应。VEGF的细胞内信号传导涉及多条途径。

    1.3  VEGF的功能

    VEGF的功能包括:①诱导内皮细胞钙浓度短暂升高、形态改变、分裂及运动,影响内皮细胞基因表达,加快基底膜降解,诱导其合成大量蛋白水解酶,加速血管构建,从而发挥促血管生成功能。②增强血管通透性,使血浆蛋白外渗,形成血管化纤维蛋白基质,为内皮细胞迁移形成网架。VEGF与Flt1结合增强微血管通透性的作用比组胺强5万倍,其通透作用快速而短暂且不伴有肥大细胞的颗粒减少,也不能被抗组胺药物阻断。VEGF对血管通透性的影响是通过促进血管内皮细胞NO和前列环素的合成而发挥这一效应[4]。③血管维持功能[5]。VEGF作为局部内生性调节剂,通过调节血管内皮细胞NO,起到维护血管正常状态及完整性的作用。Fltl与Flkl功能不同,Fltl主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移,并引起单核细胞趋化,与胚胎期内皮细胞形态形成有关。Flkl是VEGF发挥促血管生成作用的主要功能性受体,主要介导内皮细胞增殖和血管生成,引起血管通透性升高,抗内皮细胞凋亡,维持内皮细胞存活,与胚胎期内皮细胞分化有关。若Flkl基因表达缺陷,可干扰内皮细胞分化,阻止新生血管形成,使8~9 d的胚胎死亡[6]。

    1.4  VEGF的表达调节

    VEGF表达受多种因素调控,如类固醇激素的雌激素、孕激素、糖皮质激素、甲状腺素等可诱导VEGF表达;肽类生长因子[7]的bFGF、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子、胰岛素类生长因子、白细胞介素1、6(IL1、IL6)和TGFB均可使VEGF表达升高;癌基因及抑癌基因的 Ras 蛋白和酪氨酸蛋白激酶可诱导信号通路持续活化,引起 VEGF 转录增加,VEGF mRNA量上升 6~16 倍,稳定性增强 3~5 倍等。这些血管因子之间相互促进、协调彼此的表达及作用强度,部分或全部通过 VEGF 作用于血管内皮细胞,阻断 VEGF 不仅能抑制大部分血管生成作用,而且能抑制 VEGF 与其他生长因子的协同作用。众多研究证明,缺血与低氧可以上调VEGF mRNA表达水平[8]。低氧可以通过低氧诱导因子(HIF1)介导,与VEGF 5′端增强因子作用,迅速诱导VEGF mRNA的表达。

    2  VEGF与烧伤愈合

    烧伤是常见的创伤之一,烧伤创面的修复反映了从血管损伤、通透性增加,到新生血管形成及过度增殖的变化过程,临床表现为体液渗出、创面愈合、瘢痕形成。大量研究证实以上各个阶段均有VEGF参与。VEGF参与烧伤后早期体液渗出。许多因素导致烧伤休克期体液的大量渗出,VEGF主要对毛细血管后静脉和小静脉产生影响,增加血管的通透性。对烧伤和冠状动脉手术病人研究发现,血管损伤可以诱导VEGF的释放,促使内皮前体细胞迅速从骨髓释放到血液中,同时伴有血浆 VEGF水平快速升高。血管损伤后 6~12 h 血浆VEGF达高峰,48~72 h 逐渐下降,与烧伤休克期体液渗出病理生理过程一致[9]。通过烧伤病人与健康者血清 VEGF浓度对比研究后发现,烧伤后血浆VEGF水平迅速增高直至烧伤愈合后下降,同时局部组织肿胀,从而推测VEGF对严重烧伤病人体液渗出肿胀有特定作用[10]。烧伤后皮肤组织缺血、低氧环境恰好加快细胞内VEGF mRNA表达水平升高,通过旁分泌使VEGF受体水平升高,并使病人血液中VEGF水平升高,VEGF促进烧伤创面愈合。有学者研究显示,烧伤及多发创伤病人1~3周内血浆VEGF水平升高,峰值出现在 14 d,与伤后的严重程度不呈正比;与早期创面组织低氧呈正相关,随着新生血管增多及创口再灌注的恢复而下降[11]。重组VEGF在诱导内皮细胞增生同时,可加快创口炎症反应,清除坏死组织,趋化修复细胞向创面积聚,明显促进烧伤创面愈合。利用腺病毒作为载体转导VEGF治疗鼠烧伤创面,表达的VEGF可促进修复期创面上皮细胞的增殖、血管生成、细胞间质成熟,证明VEGF基因转导治疗能有效提高热损伤的临床疗效[12]。

    3  VEGF与瘢痕

    增生性瘢痕是皮肤损伤后组织过度修复的表现,其形成机制尚不完全清楚。研究瘢痕发现其增生与血管大量形成有关,抑制瘢痕血管新生可能成为治疗瘢痕的有效方法。研究瘢痕疙瘩,发现其组织内微血管过度增生和血管闭塞,伴浅层血管过度扩张和出血现象;在瘢痕疙瘩浸润的肌纤维细胞内VEGF和VEGF/KDR表达强阳性,在老化部位和正常皮肤处弱表达[13]。在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕基底层的角质形成细胞中有大量VEGF表达,比正常皮肤和成熟瘢痕显著增加。VEGF表达量与增生性瘢痕组织中血管丰富程度及成熟程度密切相关[14]。这些研究提示,瘢痕中VEGF增多及血管大量增生可能与病理性瘢痕的形成有关[15]。对烧伤创面肉芽组织及烧伤后不同时期增生性瘢痕中VEGF动态变化观察结果显示,VEGF在肉芽创面有一定表达,随增生性瘢痕生长,其表达量进一步增加,在4~6月的增生瘢痕中达峰值,瘢痕成熟后逐渐下降[16]。进一步研究发现,在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中VEGF mRNA、Flt1 VEGF表达阳性率高于正常皮肤和扁平瘢痕[17]。这些证明VEGF过度表达可能是瘢痕疙瘩侵袭性生长和异常瘢痕增生的分子病理基础,VEGF表达水平可作为瘢痕疙瘩增生的良好标志物。病理性瘢痕组织细胞低氧的环境,是刺激血管生成的重要因素。瘢痕增生时内环境相对低氧,低氧诱导HIF1α表达,HIF1α通过上调VEGF表达,促进血管生成,改善供氧,减轻瘢痕内低氧;同时新生的血管为成纤维细胞合成胶原提供了丰富的物质,使胶原大量合成与沉积,大量生成的胶原压迫微血管使局部的氧浓度更低,而低氧又作为最重要的血管生成刺激因素,再次引起血管增生,形成恶性循环。由此推测,低氧可能是病理性瘢痕血管异常增生的病理机制[18,19]。另外,研究发现瘢痕疙瘩和早期增生性瘢痕组织中残留腺体及其上皮细胞对VEGF异常表达,可能也是瘢痕增生一个重要因素。

    4  VEGF与皮瓣的关系

    皮瓣移植是临床常用的修复体表损伤的手段之一,提高皮瓣成活率对于损伤修复有重要意义。皮瓣形成有着复杂的病理生理变化过程,皮瓣的缺血及缺血再灌注损伤是造成皮瓣坏死的主要原因。VEGF直接作用于血管内皮细胞,促进皮瓣与受区及皮瓣与切缘之间毛细血管再生,改善皮瓣远端血运重建,从而促进皮瓣成活[20]。不少研究证明,外源性应用VEGF能提高带真皮下血管网皮片及各种皮瓣成活率[21]。VEGF的局部皮下注射对大鼠背部跨区供血反流轴型皮瓣成活的影响及效果表明,在皮瓣成活早期,VEGF通过促进缺血皮瓣新生血管形成,增加血管数量,改善缺血组织的血液供应,促进皮瓣成活;在皮瓣形成时局部、单次、足量应用VEGF是促进跨区供血反流轴型皮瓣远端成活的有效方法[22]。在大鼠随意皮瓣局部注射VEGF,发现其能提高VEGF表达,促进血管新生,改善皮瓣循环,提升皮瓣存活率[23]。另外,VEGF能增强皮瓣内白细胞吞噬功能,抑制炎性递质释放,可明显促进皮瓣抗感染能力[24]。KHAN等[25]用大鼠背部随意皮瓣模型研究了VEGF促进皮瓣存活的机制,认为可能是VEGF使皮瓣在术后早期血流增加,促进了血管新生。

    实验研究显示,VEGF可以改善皮瓣缺血再灌注损伤,提高缺血损伤的肌皮瓣的存活率,其机制不仅仅是促进血管形成。在皮瓣成形术后12 h及24 h时VEGF组皮瓣TNF和NO合成酶表达减少,推断VEGF通过调节炎症递质释放和减少细胞毒性NO的产生,以保护皮瓣缺血再灌注损伤[26]。用猪皮瓣研究显示,经过4 h缺血处理后,缺血皮瓣中的血流明显低于对照组,在2 h再灌注后缺血皮瓣中的血流可恢复到对照组的水平。在缺血组与对照组肌肉组织中VEGF浓度高于皮肤组织,并由近至远减少。皮瓣区域肌肉组织中VEGF含量明显高于皮瓣附近肌肉组织,缺血组皮瓣中端VEGF含量高于对照组,远端VEGF无差别[27]。

    5  VEGF与其他体表损伤修复

    皮肤内VEGF主要分布在成纤维细胞及血管内皮细胞的胞膜和胞质中,正常时并无高表达,当机体受到损伤后局部及血浆中VEGF表达即会升高,形成高峰后随创面愈合而逐渐减低,但瘢痕愈合后仍有高表达。大鼠皮肤锐器损伤后创面VEGF在上皮细胞的表达于伤后12 h开始增强,72 h表达最强,此时巨噬细胞及新生毛细血管胞浆呈强阳性表达,96 h开始下降;大鼠钝器伤后VEGF于伤后1 d开始表达增强,伤后7 d达峰值,9 d开始下降[28]。兔颏面部爆炸伤口渗液中VEGF含量于伤后1 d开始增强,伤后7 d达峰值,1周内呈稳步上升[29]。SVENSEN[30]报道,臀部手术后血浆VEGF水平升高。这些实验结果表明,体表损伤后VEGF呈现高表达,是创面修复过程中重要的细胞因子之一,对于创伤的修复有着重要的作用。

    在皮肤慢性难治损伤中VEGF表达低下,血管生成减少,创面愈合缓慢甚至迁延愈合。研究糖尿病足病人血清VEGF水平与糖尿病足部溃疡或坏疽的关系,发现VEGF水平低下可能是糖尿病足部溃疡经久不愈的重要原因[31]。比较烧伤创面与糖尿病溃疡创面的差异,发现糖尿病病人溃疡创面难愈的机制与血管化抑制以及调控血管生长的因子低表达密切相关[32]。研究VEGF在皮肤单纯性创伤和放射性烧伤中表达的动态变化,发现单纯性皮肤创伤愈合过程中,VEGF蛋白表达变化均在伤后第1天开始上升,伤后第 5~7 天达高峰,然后逐渐下降到接近正常水平。在放射性烧伤愈合过程中,VEGF是先降低后升高然后再降低,且无峰值出现。与皮肤单纯外伤组比较,放射性烧伤组 VEGF 蛋白表达在第 1、7 和 14 天明显降低,放射性烧伤愈合早期阶段VEGF的蛋白表达明显降低,是放射性烧伤愈合延迟的重要原因之一[33]。非病毒载体纳米微囊血管内皮生长因子复合体可能通过抑制细胞凋亡、促进肉芽组织中微血管生成和调节细胞外基质来促进慢性创面的愈合[34]。

    6  VEGF在皮肤创伤的应用展望

    VEGF作为一种特异性作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子,在皮肤损伤的治疗中具有广阔的应用前景,许多学者把它应用于皮肤创面修复的实验研究中。研究发现,应用VEGF基因注射后也可促进血管形成,改善血流动力学功能,增加血液供应。对于诸如烧伤、溃疡、瘢痕、皮肤缺损及皮瓣修复等有明显效果。创面愈合中血管生成是重要阶段,许多学者应用VEGF转基因技术促进血管生成,发现外源性的VEGF可以上调创伤组织中VEGF受体的表达,对创面愈合有很大帮助[35]。将构建的VEGFl65质粒直接注射于大鼠软组织缺损局部,可促进软组织缺损区血管生成和细胞外基质合成,加速创面愈合[36];应用于小型猪深度烧伤创面,可以促进创面愈合[37]。用AdVEGF基因转染复合皮,可以刺激新生血管形成,明显提高皮片愈合质量[38]。在大鼠背侧的随意皮瓣中局部应用VEGF蛋白,可以缩短皮瓣断蒂时间[39]。另一方面,在瘢痕愈合创面中VEGF表达异常,在瘢痕增生期早期,外源性给予VEGF的拮抗剂,能否预防瘢痕增生或促进瘢痕成熟有待于进一步研究。通过多种途径靶向抑制瘢痕组织VEGF生物活性,使增生瘢痕中血管退化或新生血管受抑,从而防治增生性瘢痕及瘢痕疙瘩是创面修复的重要课题。以VEGF受体为靶点抑制瘢痕血管增生研究显示,VEGF受体KDR可通过抑制血管形成治疗增生性瘢痕[40]。以VEGF抗体为靶向的瘢痕治疗显示,可抑制增生性瘢痕血管形成、胶原表达及瘢痕生长[41]。

    以上研究仅为动物实验中的成果,临床应用的研究还处在临床前期,还需积极研究VEGF基因蛋白理想的使用方法和使用剂量,寻求合适的缓释系统延长VEGF的作用时间,理想的载体,外源性应用VEGF的安全性问题,其是否会引起肿瘤的发生等。相信随着分子生物学和基因研究的深入发展,VEGF会早日用于临床,VEGF治疗能解决临床中出现的皮肤修复的难题。总之,一系列对烧伤、溃疡、皮瓣修复成活及其他体表损伤研究结果提示:在病程的不同阶段,应充分利用VEGF促进创面愈合的特性,或通过抑制其作用减少伤后体液渗出和瘢痕形成,将为皮肤创伤愈合开辟新的治疗途径。


作者单位:淄博市中心医院,山东 淄博 255036; 1 烧伤整形科; 2 ICU

作者: 2009-8-25
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