药物性肝损伤病人126例临床分析

【摘要】  目的 分析126例药物性肝损伤病人的病因和临床特点，以加深对药物性肝损伤的认识。方法 对本院126例药物性肝损伤病人的临床资料进行回顾性分析。根据服药史、临床表现、肝功能、血清标志物及停药后的治疗效果综合判断。结果 引起肝损伤的药物多见于中草药,特别是治疗皮肤病、风湿性骨关节病、肾炎等疾病的中草药(28.57%),以及抗结核药物 (26.98%)、抗甲状腺药物(10.32%)和抗感染药物(10.32%)等。大多数药物性肝损伤出现于服药后1～2个月。结论 影响药物性肝损伤的因素有药物种类、用药时间、联合用药等。

【关键词】  肝炎,慢性,药物性;中草药；回顾性研究

DRUGINDUCED HEPATIC INJURY: A CLINICAL ANALYSIS OF 126 CASES  HUANG FULI (Department of Gastroenterology, Yuncheng  People’s Hospital, Yuncheng 274700, China); ［ABSTRACT］ Objective To deepen the understanding of druginduced liver disease by analyzing the etiology and clinical features in 126 patients with the disease. Methods A retrospective study was done in 126 patients with druginduced disease. The analysis was based on drugtaking history, clinical manifestations, liver function, serum markers and response after drug withdrawal.  Results The liverdamaging drugs mostly seen in Chinese herbal medicine, especially that for the treatment of skin disease, rheumatic osteoarthrosis, and nephritis (28.57%), antituberculosis drugs (26.98%), antithyroid drug (10.32%), as well asantiinfective (10.32%), and so on. Majority of druginduced hepatitis occurred one to two months after medication.  ConclusionThe factors influencing druginduced hepatitis are associated with drug category, time of medication and combined medication.

    ［KEY WORDS］ Hepatitis, chronic, druginduced; Drugs, Chinese herbal; Retrospective study

    药物性肝损伤是指在治疗过程中，由于药物的毒性损害或过敏反应所致的肝脏疾病，也称药物性肝炎（druginduced hepatitis）[1]。随着用于临床的药物种类日益增加,可引起药物性肝损伤的药物也越来越多。法国学者SGRO等[2]的研究认为，每10万用药者中大约有11～15人发生肝损伤,其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。由于临床表现和病理变化的多样性,实验室检查无特异性,容易发生漏诊或误诊。我们采用回顾性研究方法，对我院近几年药物性肝损伤病例进行分析，以探讨其临床特点和发病规律。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象

    2004年12月～2008年12月，我院收治的药物性肝损伤病人126例，男68例，女58例，年龄18～76岁，平均（45±12）岁。诊断标准：①用药后1～4周（或更长时间）出现肝损伤的表现；②初发症状有发热、皮疹、瘙痒、黄疸等；③末梢血中嗜酸性细胞>6%；④有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象；⑤排除其他因素引起的肝内淤胆或肝实质细胞损害；⑥偶然再次用药后又发生肝损伤。符合标准①再加上②～⑥项中的任何两项即考虑为药物性肝损伤[3]。损伤类型按国际共识会议意见分类[4]: ①肝细胞损伤型,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN而且ALT/AKP介于2～5之间。

    1.2  研究方法

    采用回顾性研究方法，查阅病历，对入选病人记录原发病、用药史、临床症状、体征、肝功能试验、病原学检查、血常规、嗜酸细胞计数、治疗与转归。采用自动生化仪CX5 PRO(美国Beckman公司)检测血清生化指标；采用美国Abbott 试剂盒和ARCHITECT i2000SR  化学发光微粒免疫测定检测血清乙型肝炎病毒标志物。

    1.3  疗效判定

    采用文献[5]的标准。治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，胆红素、ALT、AKP等肝功能指标降至正常范围；好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上；未愈：症状、体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；死亡。

    1.4  统计学处理    本文计数资料比较，采用χ2检验。

    2  结    果

    2.1  出现药物性肝损伤的时间

    本组病人在用药后发病时间最短2 d，最长3个月，其中98例（77.78%）在1～2个月发病。

    2.2  导致药物肝损伤的药物及其构成比

    本文引起肝损伤的药物多见于：①中草药36例(28.57%)；②抗结核药物 34例(26.98%); ③抗甲状腺药物13例(10.32%)；④抗感染药物13例(10.32%)；⑤抗肿瘤药物11例 (8.73%)；⑥抗精神病药物5例（3.97%）；⑦解热止痛药物5例（3.97%）；⑧降压药物4例（3.17%）；⑨其他5例（3.97%）。其中联合用药21例（16.67%）。

    2.3  肝损伤类型

    ①肝细胞型78例（61.90%）；②胆汁淤积型25例（19.84%）；③混合型23例（18.25%）。见表1。表1  导致药物性肝损伤的可疑药物与肝损伤类型的关系

    2.4  临床症状及发生频次

    其中表现为纳差、乏力98例（77.78%）；黄疸68例（53.67%）；上腹部不适53例（42.06%）；皮疹34例(26.98%)；瘙痒24例(19.04%)；发热24例(19.04%)；恶心、呕吐、腹胀等67例（53.17%）；无症状6例（4.76%）。

    2.5  实验室检查

    本文ALP升高126例（100%）；AKP升高65例（51.59%）；总胆红素升高32例（25.40%）。

    2.6  治疗与预后

    临床一旦确诊, 立即停用有关药物或可疑药物,卧床休息，给予高蛋白、高热量饮食。应用保护肝细胞药物及非特异性解毒治疗。静脉点滴甘草酸二氨化钠(甘利欣)、维生素C,还原型谷胱甘肽、利胆药物等。对于有明显黄疸的68例病人，总胆红素均值为(249.20±127.48)μmol/L，给予糖皮质激素治疗。126例病人预后良好，无1例死亡。一般病情恢复较快，平均35 d左右肝功能恢复正常。胆汁淤积型病人黄疸消退较慢。最长者97 d后黄疸才恢复正常。

    3  讨    论

    根据发病机制可将药物性肝损伤分为两大类:中毒性肝损伤和特异质性肝损伤。前者是药物或其代谢产物直接损害肝脏,与药物剂量有关,具有可预测性。代表药物为对乙酰氨基酚，其潜伏期短，可以复制出动物模型。病理特点为肝小叶特定部位的肝细胞坏死。后者为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统,导致肝损伤。这与药物剂量无关,具有不可预测性，其潜伏期长，通常是不能预测的,不能复制出动物模型。病理表现为弥漫性肝损伤,包括肝细胞坏死或(和)胆汁淤积。物性肝病病人，经常伴发一些全身症状,如发热、皮疹、嗜酸粒细胞增加及血清病综合征。有时血清可出现特殊的自身抗体,如抗肝微粒体抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体及抗平滑肌抗体等。目前，认为其发病机制是药物诱发的过敏反应直接对肝细胞造成免疫损害。

    文献报道，有包括中草药在内的1 000多种药物可引起肝脏损伤[6]。本研究126例病人中由中草药引起的药物性肝损伤36例(28.57%)，特别是治疗皮肤病和风湿性骨关节病、肾炎等疾病的中草药。例如，何首乌、金不换、黄药子、苍耳子、雷公藤及一些中成方药壮骨关节丸、青黛丸、小柴胡汤等。所以，对中药导致的药物性肝损伤必须要提高警惕,临床使用时应严格掌握用药时间与剂量，并在服药过程中密切监测肝功能[7]。 本组病例中抗结核药物引起的药物性肝损伤34例(26.98%)，占第2位。文献报道, 使用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的药物治疗方案时,药物性肝炎的发生率可高达17.12%～25.10%，少数可发生重症肝炎[8]。所以，在抗结核治疗过程中需密切监测肝功能。值得注意的是本组资料中，解热止痛药致药物性肝损伤5例（3.97%）。解热止痛药的主要成分为对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚仍然是引起药物性肝损伤的主要原因,大约占一半。饮酒与对乙酰氨基酚肝毒性关系密切,一方面乙醇使肝脏的易感性增加,酗酒者应用常规剂量对乙酰氨基酚即可导致急性肝衰竭；另一方面酗酒者更易成为对乙酰氨基酚的使用者和滥用者。

    由此提示我们,临床用药应尽量简单,不要“多药齐上阵”。对某些疾病,药物治疗虽然可能会引起肝损伤,或曾经引起过肝损伤,但该药又不得不用,如抗结核治疗、肿瘤化疗等,此时，应权衡利弊,同时要早期加用保肝药物,应用过程中严密监测肝功能,一旦出现肝损伤,及时停用或改用其他药物。从本组病例的发病情况及治疗效果可见,要减少药物性肝损伤的发生或减轻疾病的严重程度,必须以预防为主,提高警惕,及时发现、及时停用引起肝损伤的药物,并及时治疗,用药中加强监测。

    总之,药物性肝损伤是临床常见病,许多药物均可以引起,我们在治疗疾病时,要熟知所用药物的性能,及时、严密观察其不良反应,以减少药物性肝损伤的发生。

【参考文献】
  [1]历有名. 药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J]. 中华肝脏病学杂志, 2004,125(7):115.

[2]SGRO C, CLIMARD K. Incidence of druginduced hepatic injuries: a French populationbased study[J]. Hepatology, 2002,36(2):451455.

[3]叶维法. 临床肝胆病学[M]. 天津:天津科学技术出版社, 2002:723724.

[4]LARREU D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver[J]. Semin Liver Dis, 2002,22(2):145156.

[5]皮新军,舒建昌. 药物性肝病135例回顾性分析[J]. 广东药学院学报, 2002,33(3):300301.

[6]KAPLOWITZ N. Druginduced liver injury[J]. Clin Fect Dis, 2004,38:4448.

[7]范思森,范志亮,李华甫,等. 药物性肝炎94例临床分析[J]. 实用肝胆病杂志, 2006,9(5):304306.

[8]黄伟,黄汉平. 53例结核药致重症药物性肝炎的临床分析[J]. 化疗药物杂志, 2004,17(4):334.

作者单位：郓城县人民医院消化内科，山东 郓城 274700