新辅助化疗FOLFOX4方案治疗进展期胃癌的效果

【摘要】  目的 探讨新辅助化疗奥沙利铂、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸钙（FOLFOX4）方案治疗进展期胃癌的效果。方法 进展期胃癌病人60例，随机分为新辅助组（30例）、手术组（30例）；新辅助组术前实施1个疗程的FOLFOX4方案化疗，化疗结束后4周行胃癌根治术，手术组直接行胃癌根治术；术后新辅助组的病人接受5个疗程FOLFOX4方案化疗，手术组接受6个疗程FOLFOX4方案化疗；对比观察两组的临床疗效及2年无瘤生存率。结果 两组的根治性切除率及2年无瘤生存率比较差异均有显著性（χ2=5.45、4.02，P<0.05）。结论 新辅助化疗FOLFOX4方案能提高进展期胃癌根治性手术切除率和2年无瘤生存率。

【关键词】  胃肿瘤；抗肿瘤联合化疗方案；治疗结果

THE EFFCTS OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY PROGRAM WITH FOLFOX4 FOR ADVANCED  GASTRIC CANCER  SONG YANQIANG, LI YANG, PANG XINJIAN, et al (Department of General Surgery, Qingdao Municipal Hospital,Qingdao 266071, China); ［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical efficacy of  neoadjuvant chemotherapy (NC) by using FOLFOX4 for advanced gastric cancer (AGC).  Methods Sixty AGC patients were equally randomized to NC group and surgical group. To patients in NC group, one course of FOLFOX4 was given prior to surgery, and a radical gastrectomy was performed four weeks later; to those in surgical group, the operation was done without preoperative NC. Postoperatively, five courses of NC were offered to patients in NC groups and six courses to those in the surgical. The therapeutic efficacy and twoyeartumorfree survival were compared between the two groups. Results  The differences of radical resection rate and twoyeartumorfree survival between the two groups were significantly different (χ2=5.45,4.02;P<0.05).  Conclusion Neoadjuvant chemotherapy applying FOLFOX4 can increase the resection rate of gastric cancer and twoyear survival with tumorfree.

    ［KEY WORDS］ Stomach neoplasms; Antineoplasticcombined chemotherapy protocol; Treatment outcome

    近年来，新辅助化疗对胃肠恶性肿瘤疗效的研究已成为临床热点。多家临床机构的研究结果显示，新辅助化疗能提高进展期胃癌的手术切除率，改善病人的预后[1]，但尚缺乏标准的化疗方案；另外不同的方案疗效也不尽相同，且多缺乏随机对照研究。本研究采用奥沙利铂、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸钙（FOLFOX4）方案治疗进展期胃癌病人，并与手术组进行比较，旨在为胃癌病人的治疗提供依据。现将结果报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象

    对2006年2月～2007年2月我院住院的进展期胃癌病人60例进行前瞻性临床研究，随机分为新辅助组、手术组。新辅助组30例，男21例，女9例；年龄32～65岁，中位年龄 53.5岁；术前肿瘤TNM分期：Ⅲ期20例，ⅣM0期10例；病理类型：低分化腺癌28例，中分化腺癌2例。手术组30例，男24例，女6例；年龄35～62岁，中位年龄56岁；术前肿瘤TNM分期：Ⅲ期19例，ⅣM0期11例；病理类型：低分化腺癌29例，中分化腺癌1例。病人接受入选组的治疗计划并签署知情同意书。研究对象的选择标准：经胃镜活检病理确诊；经64排低张力强化上腹部CT检测，临床分期为Ⅱ、Ⅲ、ⅣM0期，无肿瘤远处转移；胃壁肿瘤厚度及转移淋巴结大小可以测量；一般状况评分（ZPS）0～2分；周围血白细胞计数大于4×109/L,血小板计数超过100×109/L,谷丙转氨酶小于正常上限的1.5倍,总胆红素小于正常上限的2倍,血肌酐低于132 μmol/L,心肺功能无衰竭。

    1.2  治疗方法

    新辅助组：入选病人行FOLFOX4双周方案化疗：奥沙利铂80 mg/m2静脉滴注2 h,第1天；甲酰四氢叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h,第1天;氟尿嘧啶2.5 g/m2加入化疗泵静滴持续48 h，2周后重复，2次化疗为1个疗程。化疗1个疗程结束后4周行标准胃癌根治术（D2或D2＋）。该组术后再行FOLFOX4双周方案化疗5个疗程，计6个疗程。手术组：入选病人行标准胃癌根治术（D2 或D2＋）。术后行FOLFOX4双周方案化疗6个疗程。

    1.3  疗效判断

    肿瘤完全消失为完全缓解（CR）；可测量病灶的2个最大径之和减少50%以上为部分缓解（PR）；可测量病灶的2个最大径之和缩小小于50%或增大小于25%为病情稳定（SD）；可测量病灶的2个最大径之和增大大于25%或出现新病灶为病情进展（PD）。

    1.4  随访

    所有入选病人治疗结束后每3个月随访1次，每6个月复查1次胃镜及CT，共随访24个月。

    1.5  统计学分析

    采用SPSS 12.0及PPMS 1.5[2]统计软件进行统计处理。

    2  结    果

    2.1  两组化疗情况

    新辅助组：30例病人全部接受1个疗程的新辅助化疗，不良反应主要是恶心、呕吐和乏力，其次为粒细胞减少，大部分限于Ⅰ～Ⅱ度，给予治疗后都在术前恢复正常。术后化疗：3例病人因不良反应较重，仅接受2个疗程化疗；其余27例病人均完成5个疗程化疗。手术组：30例病人术后接受辅助化疗，2例病人因不良反应重，只接受3个疗程化疗；其余28例病人均完成6个疗程化疗。两组不良反应无明显差别（P>0.05）。

    2.2  两组手术及术后并发症

    新辅助组30例病人中获得根治性切除28例（93.3%）。全组病人术后无吻合口漏、无切口愈合不良；1例病人术后出现淋巴瘘，经治疗痊愈。手术组30例病人中获得根治性切除21例（70.0%）。1例病人术后出现吻合口漏，经肠内及肠外营养等保守治疗痊愈；无切口愈合不良者；1例病人术后出现胃瘫，治疗后痊愈。两组根治性切除率比较差异有显著性（χ2=5.45，P<0.05）。

    2.3  两组治疗结果比较

    新辅助组30病人术后综合检测显示：Ⅱ期2例，Ⅲ期20例，ⅣM0期8例。17 例PR（56.7%），11例SD（36.7%），2例PD(6.6%)；新辅助化疗临床有效率56.7%。随访24个月，25例无肿瘤复发及转移，2年无瘤生存率83.3%；PR病人中16例无肿瘤复发及转移，2年无瘤生存率94.1%。手术组30例病人术后综合检测显示：Ⅱ期3例，Ⅲ期19例，ⅣM0期8例。随访24个月，18例无肿瘤复发及转移，2年无瘤生存率60.0%。两组2年无瘤生存率比较差异有显著性（χ2=4.02，P<0.05）。

    3  讨    论

    半个世纪以来，手术切除加术后辅助化疗一直是进展期胃癌的标准治疗方法，即使扩大切除范围和淋巴结清扫范围，使用不同的化疗方案，其5年生存率仍然在50%左右，治疗效果接近极限[2]。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的辅助治疗手段以提高手术切除率和生存率、改善病人的预后成为临床研究的热点，这也是新辅助化疗开展的初衷所在。WIKLE等[3]于1989年首先报道了新辅助化疗在胃癌病例中的应用，得到了各临床研究机构重视，并随后开展了多项临床研究。2006年由英国组织的欧洲多中心胃癌新辅助化疗临床研究，又称MAGIC试验，是第一个证明新辅助化疗可以改善局限性胃癌生存的Ⅲ期临床试验，试验组采用了术前ECF方案3周期诱导化疗加手术加术后3周期ECF化疗的方案，5年生存率从23%提高到36%；序贯化疗还显著提高了无复发生存率（P=0.000 1）[4]；MAGIC试验结果说明，新辅助化疗是安全的，可以达到降低病理分期、减少术后复发转移和延长生存的目的。其他临床研究机构的临床试验也显示，新辅助化疗能提高胃癌的R0切除率和总体生存率，但大部分临床试验缺乏前瞻性对照试验研究及随访报告，且化疗方案较陈旧[5]。

    本组病人的新辅助化疗选用了目前胃癌化疗有效率最高的FOLFOX4方案，而且设立了手术加术后辅助化疗对照组，旨在为胃癌新辅助化疗的疗效研究作前期对照。虽然，新辅助化疗的观念在中国还没有得到广泛的认同，但从本组治疗情况可以看到，新辅助化疗的病人对FOLFOX4方案具有较好的有效性和良好的耐受性，新辅助化疗临床有效率56.7%；不良反应主要为粒细胞减少和胃肠道反应，经处理大多能继续接受治疗，并没有增加围手术期并发症；且两组的并发症差异无显著性(P>0.05)。本文结果还显示，新辅助化疗结束后2～4周病人应接受手术，时间过长易导致肿瘤进展。邵永孚等[6]认为新辅助化疗时间不易过长，治疗开始后2～3月内应该接受手术治疗，不要等到病理学完全缓解。

    本文结果还显示，新辅助组根治性手术切除率93.3%，明显高于对照组的70.0%，两组相比差异有显著性（P<0.05）；2年无瘤生存率新辅助组与对照组相比差异有显著性（P<0.05）；特别是PR病人中16例2年无肿瘤复发及转移，2年无瘤生存率高达94.1%。本研究说明新辅助化疗FOLFOX4方案对进展期胃癌能明显提高根治性手术切除率和2年无瘤生存率，特别是PR病人的2年无瘤生存率更高。与AJANI等[7]的结果（RTOG 9904）相似。提示新辅助化疗能改善病人的预后，且病人的预后与化疗后病理学缓解程度显著相关。但我们需要进一步随访，扩大病例数量，观察对比术后5年生存率的情况并分析其影响因素[8]。

    总之，本研究结果提示，新辅助化疗能明显提高根治性手术切除率和2年无瘤生存率，且化疗有效的胃癌病人2年无瘤生存率更高；但对5年生存率的影响还需要我们作长期随访及大样本的对比观察。另一方面，我们注意到还有40%多的病人对此化疗方案并不敏感。术后如何重新选择合适的化疗方案？此部分病人是否对其他化疗方案也不敏感？应作进一步的研究。

【参考文献】
  [1]季加孚. 胃肠道肿瘤的新辅助治疗[J]. 中国实用外科杂志, 2005,25:261263.

[2]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):9193.

[3]WILKE H, PREUSSER P, FINK U, et al. Preoperative versus postoperative chemotherapy in locally advanced and unresectable gastric cancer: a phase Ⅱ study with etoposide,doxorubicin,and cisplatin[J]. J Clin Oncol, 1989,7:13181326.

[4]CUNNINGHAM D, ALLUM W H, STENNING S P, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Engl J Med, 2006,355:1120.

[5]季加孚,武爱文. 进展期胃癌的新辅助化疗[J]. 中华胃肠外科杂志, 2008,11:110111.

[6]邵永孚,吴铁成. 胃癌新辅助治疗存在的问题和发展趋势[J]. 中华胃肠外科杂志, 2008,11:108109.

[7]AJANI J A, WINTER K, OKAWARA G S, et al. Phase Ⅱ trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma(RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response[J]. J Clin Oncol, 2006,24:39533958.

[8]王浩,周岩冰,陈士远. 进展期胃癌淋巴结转移规律的Logistic回归分析[J]. 青岛大学医学院学报, 2008,44(5):414418.

作者单位：青岛大学医学院附属青岛市市立医院东院区普外科，山东 青岛 266071