子宫内膜小细胞癌伴内膜样腺癌临床病理观察

【摘要】  目的 探讨子宫内膜小细胞癌伴内膜样腺癌的临床病理特点及预后。方法 对子宫内膜小细胞癌伴内膜样腺癌的组织学和免疫组化及临床病理特点结合文献进行分析。结果 原发性子宫内膜小细胞癌伴发内膜样腺癌非常罕见，瘤细胞小，呈巢状、索状或团状排列，易与子宫内膜间质肉瘤、恶性中胚叶混合瘤、恶性淋巴瘤混淆，免疫组化显示小细胞突触素、嗜铬粒素A、神经特异性烯醇化酶均呈阳性表达。结论 子宫内膜小细胞癌伴内膜样腺癌恶性度高、预后差，病人多于1年内死于远处转移。

【关键词】  子宫内膜小细胞癌;子宫内膜样腺癌;病理学,临床;免疫组织化学

CLINICAL PATHOLOGY OF SMALLCELL CARCINOMA OF ENDOMETRIUM ASSOCIATED WITH ENDOMETRIOID ADENOCARCINOMA YANG AIQING (Department of Pathology, the First People’s Hospital of Taian City, Taian 271000, China); Objective To explore clinicopathological features and prognosis of smallcell carcinoma of endometrium (SCCE) associated with endometrioid adenocarcinoma (EA). Methods The hitological, immunohistochemical, and clinicopathological features of SCCE associated with EA were analyzed in associated with literatures. Results Primary SCCE associated with EA was rare. Its cells were small, showing as nest, cord, or group. It was easy to be confused with endometrial stromal sarcoma, malignant mesoblast mixed tumor, and malignant lymphoma. Immunohistochemically, positive synaptophysin, chromograninA, and neuronspecific enolase were present. Conclusion SCCE associated with EA is highly malignancy and poor prognosis. Most patients with this malignancy die of distant metastasis within one year.

　　[KEY WORDS] Smallcell carcinoma of endometrium; Endometrioid adenocarcinoma; Pathology, clinical; Immunohistochemistry

　　小细胞癌多见于肺，占全部肺肿瘤的15%～20%[1]，在女性生殖系统中小细胞癌多发生于宫颈，占全部宫颈肿瘤的2%[2]，而原发于子宫内膜的小细胞癌仅占子宫内膜癌的1%以下[3]，非常罕见，国外文献报道40余例，国内文献仅报道4例[4～6]，其中“纯”型小细胞癌3例[4,5]，并腺癌1例[6]。本文报道1例子宫内膜小细胞癌伴内膜样腺癌病人，对其进行临床病理分析并复习文献，旨在探讨其临床与病理特点及其鉴别诊断。现将结果报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　病人，女，42岁，因月经不规律就诊。B超检查示子宫腔内有一3 cm×2 cm大小的包块。临床以黏膜下子宫肌瘤全切送病理检查。

　　1.2 方法

　　标本经40 g/L的甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，经苏木精伊红(HE)染色及免疫组化染色，光镜观察。免疫组化采用SP染色三步法。

　　2 结 果

　　2.1 巨检

　　全切子宫大小9.0 cm×6.5 cm×4.0 cm,临床已剖开，宫腔大部光滑，于子宫一侧见一包块突向宫腔，大小4 cm×3 cm×2 cm。包块表面尚光滑，中央见出血坏死区，切面呈实性，周边湿润、灰白、质脆，与肌层分界欠清;紧邻包块之上宫角处黏膜粗糙，有细小乳头状突起，大小1.5 cm×1.5 cm，切面灰白，与肌层分界不清;余者内膜薄，宫颈管及颈管外口均光滑。

　　2.2 光镜观察

　　包块中的细胞弥漫分布，呈巢状、索状或团状排列，并见片状坏死。细胞小，较一致，浆少。细胞胞核呈圆形、椭圆形或不规则形，深染;染色质弥散，未见明显核仁，可见假菊形团。瘤细胞侵及深肌层，肌层淋巴管内见癌栓，紧邻此肿瘤一侧可见内膜样腺癌组织，腺体排列紧密，背靠背，部分呈乳头状，细胞有轻度异型，核深染，腺体间为纤维性间质。

　　2.3 免疫组化检测

　　免疫组化结果示突触素(Syn)(+)，嗜铬粒素A(CgA)(+), 神经特异性烯醇化酶(NSE)(+),CD45RO(-),CD20(-), 角蛋白(-), 波形蛋白(-),S100蛋白(-),雌激素(-),孕激素(-)。

　　2.4 病理诊断

　　免疫组化证实肿瘤细胞呈神经内分泌分化，排除低分化子宫内膜间质肉瘤，病理报告为子宫内膜小细胞癌伴子宫内膜样腺癌，侵及深肌层，脉管内见癌栓。宫颈及双侧附件均未见侵犯，盆腔淋巴结均未见转移。

　　2.5 转归

　　术后半年CT检查示腰椎椎体转移，术后9个月病人死亡。

　　3 讨 论

　　小细胞癌是一种具有神经内分泌功能的恶性肿瘤，一般常见于肺，但原发于子宫内膜的小细胞癌非常少见，该肿瘤恶性度高，极易远处转移，治疗困难，预后差。

　　3.1 临床特点

　　小细胞癌易发病年龄为23～78岁，平均年龄为57.4岁[3,7]，多表现为阴道异常出血，其次为腹部包块、疼痛等。小细胞癌属神经内分泌性肿瘤，偶伴有异位激素综合征，这是由于肿瘤细胞产生的激素或血清抗体增加导致的神经内分泌紊乱所致，如引起视网膜病变[8]，可导致视力进行性下降等。

　　3.2 病理特点

　　大体观察肿瘤多为息肉样包块，呈浸润性生长，可见出血坏死，包块切面灰白、质脆，与肌层分界不清。如果并其他成分如子宫内膜腺癌时，两者分界尚清，或穿插生长，后者内膜粗糙，有的可呈细小乳头状突起。

　　光学显微镜下检查肿瘤细胞呈片状、条索状或巢状分布，细胞较小、一致，浆少而不明显，核深染，呈圆形、卵圆形、短梭形或不规则形，核内染色质弥散，呈细颗粒状，核仁不明显，核分裂象多见。HUNTSMAN等[3]报道16例病人中有10例核分裂象大于10个/HPF，本文核分裂象为6～7个/HPF，有片状癌细胞坏死，细胞丰富区可见假菊形团样结构。VAN HOEVEN等[7]曾报道1例病人，腹水中癌细胞呈短梭或小卵圆形，核膜明显，不规则，核仁不明显，染色质呈颗粒状，可见细胞坏死。

　　原发性子宫内膜小细胞癌常伴发子宫其他恶性肿瘤，其中以腺癌居多。VAN HOEVEN等[7]报道10例病人，其中5例并发腺癌，2例并发腺鳞癌，1例并发异源性中胚叶混合瘤，并发现侵袭性肿瘤成分多为单一的小细胞癌，而其他恶性成分多位于子宫内膜浅表层，本例并发子宫内膜腺癌，符合上述特点。

　　3.3 免疫组化特征

　　每例小细胞癌至少检出一种以上神经内分泌标记阳性指标，这是病理诊断中判断小细胞癌的一个重要依据。HUNTSMAN等[3]报道应用免疫组化方法检测神经内分泌标记物，11例标记NSE中9例(+)，8例标记自然杀伤因子(Leu7)中1例(+)，9例标记CgA中1例(+)，8例标记Syn均为(-)。国内文献报道4例标记 NSE、Syn、CgA，均呈(+)[4～6]。本例NSE、Syn、CgA均(+)，证实了神经内分泌指标的变化。电镜下肿瘤细胞由细胞桥粒连接，胞质内可见有致密核心的分泌颗粒。

　　3.4 诊断

　　子宫内膜小细胞癌的诊断必须依靠常规病理检查及免疫组化结果：①肿瘤由单一小至中间型肿瘤细胞组成，呈片状、巢状生长，可伴发或不伴发其他肿瘤成分，如腺癌;②免疫组化必须有至少1种神经内分泌标记物阳性;③必须有明确的原发子宫内膜的证据，排除其他部位小细胞癌的侵犯或转移。

　　3.5 鉴别诊断

　　3.5.1 子宫内膜间质肉瘤 多发生于老年妇女，尤其绝经后有下腹痛等症状的病人。子宫内膜间质肉瘤镜下肿瘤细胞小而均一，且围绕螺旋小动脉呈同心圆样排列;间质可见透明变性及泡沫细胞，瘤细胞突入脉管内生长;网织纤维及CD10(+)有助诊断。而小细胞癌可见菊形团且NSE、Syn、CgA等内分泌标记物阳性。

　　3.5.2 恶性中胚叶混合瘤 多发生于绝经后妇女，镜下肿瘤细胞呈低分化，由腺癌与肉瘤组成，两者形态明确，分界清楚，其中肉瘤成分可以是同源性如平滑肌，也可为异源性如横纹肌、软骨组织或骨组织，异型较明显，易与小细胞癌鉴别。

　　3.5.3 非霍奇金淋巴瘤 在细胞小、成分单一、弥漫分布时易误诊为非霍奇金淋巴瘤，可借助免疫组化鉴别，小细胞癌神经内分泌标记物表达多阳性，后者表达LCA、CD20或CD45RO。

　　3.6 组织发生

　　小细胞癌的发病机制尚不清楚，初始认为来自神经脊的胚胎分化或内胚层[9]。随着分子生物学技术的发展及应用，有学者提出，可能来源于子宫内膜未被检测出来的罕见的神经内分泌上皮细胞，由子宫内膜癌细胞和神经内分泌细胞杂交形成[10]，常见子宫内膜癌细胞向神经内分泌细胞分化或内胚层的多能干细胞分化。齐鲁医学杂志2009年12月第24卷第6期 Med J Qilu, December 2009, Vol.24, No.6

　　3.7 治疗与预后

　　子宫内膜小细胞癌非常少见，而伴发子宫内膜等其他恶性肿瘤者更为罕见。目前尚无最佳治疗方案，多以手术、放化疗等综合治疗。化疗方案可参照肺小细胞癌，多采用以柔红霉素和环磷酰胺联合化疗，或足叶乙甙和顺铂方案化疗。恶性度高，预后极差，术后生存时间大多<1年[3]，该病人最后死于远处转移，存活时间仅9个月。

【参考文献】
  　　[1]SINGH S, PORULEKAR W, MURRAY N, et al. Influence of sex on toxicity and treatment outcome in smallsell lung cancer[J]. J Clin Oneol, 2005,23(4):850856.

　　[2]CROWDES S, TULLER E. Small sell carcinoma of the female genital tract[J]. Semin Oneol, 2007,34(1):5763.

　　[3]HUNTSMAN D G, CLEMENT P B, GILKS C B, et al. Small cell carcinoma of the endometrium: a clinicopathological study of sixteen cases[J]. Am J Surg Pathol, 1994,18:364375.

　　[4]钱晓蕾,王平,彭芝兰. 子宫内膜小细胞癌一例[J]. 四川肿瘤防治, 2001,14:68.

　　[5]徐婷,陆惠娟. 子宫内膜小细胞癌二例临床病理及免疫组化研究[J]. 上海医学, 2005,28:758760.

　　[6]黄啸,吴小华. 子宫内膜小细胞癌病例报道及文献复习[J]. 中华现代妇产科学杂志, 2006,3(9):769773.

　　[7]VAN HOEVEN K H, HUDOCK J A, WOODRUFF J M, et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the endometrium[J]. Int J Gynecol Pathol, 1995,14:2129.

　　[8]SEKIGUCHI I, SUZUKI M, SATO I, et al. Rare case of smallcell carcinoma arising from the endometrium with paraneoplastic retinopathy[J]. Gynecol Oncol, 1998,71:454457.

　　[9]OLSON N, TWIGGS L, SIBLEY R. Smallcell carcinoma of endometrium:Light microscopic and ultrastructural study of a case[J]. Cancer, 1982,50:760.

　　[10]KRISTENSEN P B, PAULSEN S M. Simultaneous presentation of a smallcell carcinoma involving the ovary and the uterine endometrium[J]. J Submicrosc Cyto, 1985,17:97103.

作者单位：(泰安市第一人民医院病理科,山东 泰安 271000)