HBeAg阴性和阳性慢性乙型肝炎病人肝脏组织学变化

【摘要】  　　目的 比较HBeAg阴性和阳性慢性乙型肝炎病人肝脏组织学变化情况。方法 对266例行肝活检的慢性乙型肝炎病人行免疫组化检测肝组织HBsAg、HBcAg的变化；采用双抗体夹心酶联免疫法检测血清前S1蛋白、HBVDNA、HBsAg等的变化。按肝组织炎症、纤维化程度分组，比较HBeAg阳性和阴性的分布，并比较肝组织中HBsAg、HBcAg在HBeAg阳性和阴性组的阳性率。结果 HBeAg阳性和阴性组肝组织炎症程度分布比较差异有显著性（Uc=2.716，P＜0.01）。HBeAg阳性和阴性组肝组织纤维化程度分布比较差异无显著性（Uc=1.493，P＞0.05）。HBeAg 阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg的阳性率明显高于HBeAg阴性组，差异有极显著性（χ2=8.47～41.29，P<0.01）。结论 HBeAg阳性组肝组织炎症程度高于阴性组。HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg等病毒复制指标的阳性率明显高于HBeAg阴性组。

【关键词】  肝炎　病毒性　人　肝炎e抗原　乙型　肝脏　组织学　比较

　　HISTOLOGICAL CHANGES OF HEPATIC TISSUES IN PATIENTS WITH HBeAg POSITIVE AND NEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B

　　WANG QIJUAN, WAN MOBING, GAO BAICHUN, et al

　　(Department of Infectious Diseases, The No. 401 Hospital of PLA, Qingdao 266071, China);

　　［ABSTRACT］ Objective To compare the histological changes of hepatic tissues of patients with HBeAg positive or HBeAg negative chronic hepatitis B.   Methods Hepatic tissue samples from 266 patients with chronic hepatitis B were detected for the presence of HBsAg and HBcAg with Immunohistochemistry technique. Serum levels of preS1 protein, HBVDNA, and HBsAg were tested by using double antibody ELISA. The patients were divided into groups according to the degree of tissue inflammation and fibrosis. The distribution of HBeAg and the positive rates of HBsAg and HBcAg in liver tissue were compared among different groups.  Results There was a significant difference in the intensity of inflammation between HbeAgpositive and negative groups (Uc=2.716,P<0.01). The difference in the degree of liver fibrosis between the two groups was not significant (Uc=1.493,P>0.05). The serum levels of proS1 protein and HBVDNA, and the positive rates of HBsAg and HBcAg in liver tissue were significantly higher in HBeAg positive group than that in HBeAg negative (χ2=8.47-41.29,P<0.01).  Conclusion The degree of inflammation and fibrosis of the liver tissue was higher in HBeAg positive group than that in HBeAg negative. The serum levels of proS1 protein and HBVDNA, and the positive rate of virus replication markers such as HBsAg and HBcAg in patients with HBeAg positive hepatitis B were higher than that in patients with HBeAg negative hepatitis B.
   
　　［KEY WORDS］ hepatitis, viral, human; hepatitis B e antigen; liver; histology, compare
   
　　在乙型肝炎病毒(HBV) 感染人体的慢性过程中，HBeAg阳性慢性乙型肝炎（表现为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBcAg阳性）和HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBsAg阳性、抗HBe阳性、HBcAg阳性）是临床上常见的两种感染状态。为了探讨这两种病原学状态对慢性乙型肝炎病人机体的影响，本文观察了266例接受肝活检的慢性乙型肝炎病人，以HBeAg阳性或阴性作为分组标准，对其肝脏组织学变化等方面进行了比较分析。现将结果报告如下。

　　1  对象和方法

　　1.1  病例选择
   
　　全部病例选自第二军医大学附属长海医院感染科住院并接受肝活检的慢性乙型肝炎病人，共266例。根据血清病原学检查结果分为HBeAg阳性和HBeAg阴性组。其中HBeAg阳性组183例，男163例，女20例，平均年龄31.93岁。 HBeAg阴性组83例，男78例，女5例，平均年龄33.94岁。两组间性别和年龄比较差异无显著性（P>0.05）。

　　1.2  组织学检查
   
　　所有病例均于入院后1周内在B超定位后行肝穿刺活检，穿刺采用14～16 G Quickcore针（美国COOK公司生产）。取肝组织标本长度不小于1 cm，获取后用40 g/L的甲醛溶液固定，送长海医院病理科行HBsAg、HBcAg病原学和组织学诊断。观察肝组织炎症、纤维化程度。肝脏病理炎症程度分为G0、G1、G2、G3和G4共5组。按肝脏病理纤维化程度分为S0、S1、S2、S3和S4共5组[1]。同时，观察肝组织中HBsAg、HBcAg在HBeAg阳性和阴性组的阳性率。

　　1.3  实验室检查
   
　　全部血标本取自病人入院第2天。常规分离血清备检。血清HBsAg、HBeAg、前S1蛋白及HBVDNA等指标的定性检测采用双抗体夹心酶联免疫方法，试剂由上海茂元科技公司提供，于长海医院感染科实验室完成。肝组织中的HBsAg、HBcAg免疫组化定性检测由长海医院病理科完成。

　　1.4  统计学处理
   
　　采用PPMS 1.5统计软件[2]进行统计处理。

　　2  结果

　　2.1  两组肝组织炎症程度分布比较
   
　　两组肝组织炎症程度分布比较，差异有显著性（Uc=2.716，P<0.01）。见表1。表1  两组肝组织炎症程度分布比较（略）

　　2.2  两组肝组织纤维化程度分布比较
   
　　两组肝组织纤维化程度分布比较，差异无显著性（Uc=1.493，P>0.05）。见表2。表2  两组肝组织纤维化程度的分布比较（略）

　　2.3  两组病毒复制指标的阳性率比较
   
　　HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg的阳性率明显高于HBeAg阴性组，差异均有极显著意义（χ2=8.47～41.29，P<0.01）。见表3。表3  两组病毒复制指标的阳性率比较（略）

　　3  讨论
   
　　我国2005年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》中，确定了HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准[3]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎的产生主要与HBV基因前C区或C区启动子的基因突变有关。最常见的前C区突变是核苷酸第1 896位(第28位密码子)由G突变为A,即由原来的TGG突变为TAG,导致前C区的蛋白翻译停止,而不能产生HBeAg[4]。前S1抗原只存在于具有传染性的完整的HBV颗粒(Dane颗粒)上,是机体感染HBV后最早出现、最早消失的血清学标志物,应用前S1抗原检测乙型肝炎病毒复制可作为参考的指标之一,可弥补因病毒变异和其他原因造成的HBeAg检测假阴性对病情的错误估计[5]。HBV的X基因包含有DR2,是HBVDNA复制的开始部位,多数HBV DNA阴性的乙型肝炎病人为X基因缺失变异株。HBVDNA C基因的内部缺失，不能产生可输出的病原体，导致感染肝细胞浆内HBcAg进一步积累。研究显示，缺陷型HBV DNA在C基因区的变异可影响HBcAg的合成[6]。由于缺乏病毒基因表达，缺乏宿主免疫应答，其血清标志物不能用常规实验检出。对肝细胞癌病人的研究显示，在病毒复制的血清标志物消失，甚至血清抗HBs转换后，HBVDNA仍能长期潜伏于肝内，但难检出HBVDNA，说明病毒处于静息状态[6]。可见病史越长，病毒变异机会就越多，越易逃避自然发生或疫苗产生的免疫，导致肝组织病变累积加重，趋向肝硬化。
   
　　本研究结果显示，HBeAg阳性组肝组织炎症程度高于HBeAg阴性组。HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织的HBsAg、HBcAg等病毒复制指标的阳性率明显高于HBeAg阴性组。说明HBeAg阳性组肝脏病变的程度较HBeAg阴性组高，且传染性较强。HBeAg阳性组病人应进行积极地治疗。

【参考文献】
  　　[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会. 2000年西安全国肝炎会议诊断标准[J]. 中华传染病杂志, 2001,19(1)：56.

　　[2]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报， 2009,45(1):92.

　　[3]万谟彬. 重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断和治疗[J]. 中国实用内科杂志， 2006，26（9）：657658.

　　[4]王豪. HBeAg 阴性慢性乙型肝炎[J]. 肝脏， 2004，9（9）：2427.

　　[5]姚远,孙桂荣,曹永献,等. 乙型肝炎病毒前S1抗原及其五项同时检测的临床意义[J]. 青岛大学医学院学报, 2007，43（1）：3842.

　　[6]骆抗先. 乙型肝炎（基础和临床）[M]. 北京：人民卫生出版社， 1997：39，45,71,143.