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首页医源资料库在线期刊齐鲁医学杂志2010年第25卷第5期

联合免疫抑制剂治疗儿童SAA的不良反应及其对策

来源:齐鲁医学杂志
摘要:【摘要】目的观察抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、环孢素(CsA)和大剂量丙种球蛋白(HDIVIG)联合免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血(SAA)的不良反应及其对策。方法采用ATG+CsA+HDIVIG治疗SAA儿童22例,对其临床资料进行分析。结果联合免疫抑制治疗22例SAA儿童中,有效率和显效率分别为81。7%(16/22),18例病儿发生不同......

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【摘要】  目的 观察抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、环孢素(CsA)和大剂量丙种球蛋白(HDIVIG)联合免疫抑制治疗儿童重型再生障碍性贫血(SAA)的不良反应及其对策。方法 采用ATG+CsA+HDIVIG治疗SAA儿童22例,对其临床资料进行分析。结果 联合免疫抑制治疗22例SAA儿童中,有效率和显效率分别为81.8%(18/22)和72.7%(16/22),18例病儿发生不同程度感染,3例于ATG用药期间出现过敏反应,3例发生血清病反应,5例出现治疗相关鼻衄(其中2例同时并发肉眼血尿),5例发生继发性糖尿病,7例出现高血压,8例病人出现低蛋白血症,4例发生低钾、低钙、低镁血症,4例出现牙龈增生,随访期内均未发现克隆性疾病及股骨头无菌性坏死。结论 联合免疫抑制治疗作为儿童SAA主要治疗手段之一,临床有效率高,副作用主要为感染、糖皮质激素相关副作用及血清病。感染的综合治疗、糖皮质激素的优化应用对副作用的防治有极其重要的价值。

【关键词】  贫血,再生障碍性;免疫抑制剂;药物疗法,联合;不良反应

 ADVERSE REACTION AND COUNTERMEASURE OF COMBINED IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY FOR SEVERE APLASTIC ANEMIA IN CHILDREN WANG GAOYAN, LI XUERONG, ZHAO YANXIA, et al (Department of Pediatric Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China); Objective To investigate the adverse reaction and its countermeasure of combined immunosuppressive (CIS) therapy with antithymocyte globulin (ATG), Cyclosporine A (CsA), and highdose intravenous immunoglobulin (HDIVIG) for severe aplastic anemia (SAA) in children. Methods Cotherapy of ATG+CsA+HDIVIG for 22 children with SAA was undertaken, their clinical records analyzed. Results Of 22 kids treated, the response and excellence rates were 81.8% and 72.7%, respectively. The untoward effects during medication were: various extents of infection (18 cases); allergic response to TGG (3); serum sickness reaction (3); therapyrelated epistaxis (5), two of them accompanied by gross hematuria; secondary diabetes (5); hypoproteinemia (8); hypokalemia, hypocalcemia and hypomagnesemia (4); and gingival hyperplasia (4). No clonal conditions or aseptic necrosis of femur head were found at followup. Conclusion Combined immunosuppressive therapy is one of the main regimens for severe aplastic anemia in children with high response, the side effects were mainly infection, glucocorticoidsrelated side effects and serum sickness. Cotherapy of infection and optimized application of glucocorticoids are vitally important in the prevention and cure of the untoward events.

  [KEY WORDS] anemia, aplastic; immunosuppressive agent; drug therapy, combination; adverse reaction

  再生障碍性贫血(AA)病人骨髓造血功能衰竭的发生、发展与细胞免疫紊乱,特别是T细胞数量及功能的异常密切相关[12]。对于重型AA(SAA),目前以造血干细胞移植及联合免疫抑制剂治疗作为主要治疗手段。近年来联合免疫抑制(CIS)治疗极大改善了SAA病人的预后[3],但其不良反应较多,SAA儿童的不良反应发生规律及防治措施等仍有待探讨。2004年5月—2009年12月,我院应用抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、环孢素(CsA)和大剂量丙种球蛋白(HDIVIG)联合治疗SAA儿童22例,本研究对其不良反应进行总结,探讨其发生规律及防治措施,以期取得更好的临床疗效,提高病儿生存质量。现将结果报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料

  22例SAA病儿均符合1987年第四届全国AA学术会议修订的急性AA诊断标准及分型标准[4]。22例中,男9例,女13例;年龄3~14岁,中位年龄7.5岁;随访时间3~48个月,中位随访时间19个月; SAAⅠ型19例, SAAⅡ型 3例。

  1.2 治疗方案

  ATG(德国 Fresenius公司或北京天坛生物制品股份有限公司): 2.5~5.0 mg/(kg·d),静脉滴注,持续6 h以上,连用5 d。CsA (华北制药厂产品): 4~6 mg/(kg·d),分早晚2次口服,治疗中定期监测CsA血药浓度,并根据血药浓度调整CsA剂量,最多不超过10 mg/(kg·d),使CsA血药浓度维持在200~400 μg/L,显效后以原剂量巩固治疗3~6个月,再渐减到维持量0.5~2.0 mg/(kg·d),继续治疗6~12个月以上,以最低有效量长期维持。HDIVIG:每次1 g/kg静脉滴注,每4周1次,共6~8次。同时,辅以造血因子GCSF或GMCSF 5 μg/(kg·d),皮下注射,每天1次,至中性粒细胞绝对计数(ANC)大于1.0×109/L。并口服达那唑、叶酸、Vit B12及再障生血片等。

  1.3 不良反应防治

  1.3.1 感染预防 病儿CIS治疗开始前至骨髓造血功能恢复期间,置简易层流床内;对口腔、皮肤及肛周护理。CIS治疗前充分治疗感染及清除潜在感染灶。复方磺胺甲唑预防卡氏肺囊虫感染。一旦出现感染,积极寻找病原学证据,综合治疗。

  1.3.2 过敏反应及血清病的预防 ATG用药开始时先以1 d总量的1/10量行静脉过敏试验,并于ATG治疗前1 h肌注异丙嗪0.5~1.0 mg/kg,连用5 d,同时于ATG治疗前1 h静脉滴注甲泼尼龙,并于ATG用药时维持,起始量10~15 mg/(kg·d),每连用3 d减半量,直至剂量为1 mg/(kg·d),维持1周后改泼尼松口服1个月,渐减量至停用。如发生过敏反应,则减慢或暂停ATG用药,并改用大剂量甲泼尼龙20~30 mg/(kg·d)冲击治疗,疗程不超过3 d,随后渐减量。如发生血清病则应用地塞米松0.2~0.3 mg/(kg·d)静脉滴注,病情控制后改泼尼松口服,后逐渐减量。

  1.3.3 护肝及预防应激性溃疡 还原型谷胱甘肽及易善复护肝治疗;低蛋白血症可酌情输注清蛋白;大剂量糖皮质激素应用期间,静脉应用奥美拉唑预防应激性溃疡并随激素减量而减量。

  1.3.4 预防骨质脱钙及低钙血症 糖皮质激素应用期间给予活性Vit D及钙剂。

  1.3.5 高血压及糖尿病的防治 应用糖皮质激素期间,卡托普利预防高血压,必要时加用缓释硝苯地平。用药期间尽量减少葡萄糖静脉应用,发生高糖血症时适当饮食控制,必要时给予胰岛素治疗。

  1.4 不良反应观察

  观察感染、过敏反应等指标。

  2 结 果

  2.1 临床疗效

  基本治愈11例,缓解5例,明显进步2例,无效4例。无效病例中,因经济原因放弃治疗死亡2例,死亡原因为感染及出血,总有效率81.8%(18/22),显效率72.7%(16/22)。3例SAAⅡ型病儿皆有效,其中2例基本治愈,1例明显进步。

  2.2 不良反应及转归

  2.2.1 感染 住院治疗期间有18例病儿发生不同程度感染。感染发生于治疗后25~160 d,绝大多数发生于治疗后1~3个月。8例病儿轻症感染,包括上呼吸道感染、局部皮肤感染等;10例病儿有较重感染,大多为混合感染,部分病儿有重复感染,其中肺炎8例,包括临床诊断真菌性肺炎5例,败血症6例(其中血培养肺炎克雷伯菌1例,铜绿假单胞菌1例,大肠埃希菌1例),泌尿系感染2例(尿培养大肠杆菌1例,屎肠球菌1例),肛周感染1例。本研究中,口腔感染常见,多数程度轻微。明显口腔感染6例,其中3例较为严重,口腔黏膜或舌苔呈黑色或黄白色,有的舌体增厚伴有出血,经分泌物培养为真菌、细菌或二者混合感染,病程迁延。所有感染病儿经联合广谱抗生素及抗真菌治疗后17例痊愈,1例因经济原因自动放弃治疗,出院后死亡。

  2.2.2 过敏反应 ATG治疗期间3例出现过敏反应,表现为发热、皮疹、瘙痒、胸闷,给予常规剂量甲泼尼龙或异丙嗪、开瑞坦等抗过敏治疗并减慢ATG输注速度完成治疗,未发生严重过敏反应。

  2.2.3 血清病反应 3例病儿于应用ATG后2~4周出现血清病反应,表现为皮疹、发热、寒战、关节酸痛、毛细血管渗漏综合征、血小板迅速下降等。给予糖皮质激素治疗后症状明显好转痊愈。

  2.2.4 治疗相关出血 ATG用药期间5例出现鼻衄,并有2例并发肉眼血尿,输注辐照血小板后出血停止,未发生致命性大出血。

  2.2.5 继发性糖尿病 治疗期间5例发生糖尿病,其中1例发生于单纯疱疹病毒感染后,且其母亲患有甲状腺功能亢进,1例发生于血清病毛细血管渗漏综合征治疗过程中。5例病人均给予糖尿病饮食,3例加用胰岛素治疗,4例病儿血糖恢复正常,1例因经济原因放弃治疗,出院后因颅内出血死亡。

  2.2.6 心血管系统不良反应 CsA及甲泼尼龙治疗期间7例出现高血压,多数病儿较轻,给予卡托普利及硝苯地平治疗后均得到有效控制。仅1例发生高血压脑病,经及时降血压、抗惊厥、降颅压减轻脑水肿等综合治疗痊愈。

  2.2.7 电解质紊乱 发生电解质紊乱4例, 2例为低钾血症,2例为低钙血症,其中1例并发低镁血症。2例发生低钙惊厥,给予补充电解质对症治疗后短时间内好转。

  2.2.8 其他 2例出现一过性ALT和AST升高,给予CsA减量并加强护肝治疗后恢复; 8例病人有低蛋白血症,3例出现下肢水肿,1例同时并发腹水,给予利尿及清蛋白输注后,症状均改善。未见肾功能损害。3例双手震颤,补充电解质或CsA减量后好转。5例出现上消化道反应,3例出现多毛,4例出现明显齿龈增生,1例出现肌肉痛。约1/3病儿大剂量糖皮质激素用药期间发生窦性心动过缓,病儿无自觉症状。几乎全部病儿出现库欣貌,停用糖皮质激素后好转。均未见上消化道出血、股骨头无菌性坏死、缺血性骨坏死、精神异常等。ATG治疗远期并发症,如夜间阵发性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)和急性白血病(AL)等克隆性疾病随访中尚未发现。齐鲁医学杂志2010年10月第25卷第5期 Med J Qilu, October 2010, Vol.25, No.5

  3 讨 论

  我国属再生障碍性贫血高发地区,儿童年发病率2/10万,并呈递增趋势。SAA病情重,进展快,病死率高。目前,CIS是SAA治疗的重要方式,其疗效与造血干细胞移植相当[5],其中 ATG+CsA是最重要的药物组合,具有不可替代的优势。相对于造血干细胞移植,CIS治疗不良反应可承受,但仍相当明显,不良反应的防治对CIS治疗的成败至关重要。

  本研究中,采用ATG+CsA+HDIVIG联合免疫抑制治疗儿童SAA,有效率和显效率分别达到81.8%、72.7%,与文献报道相当,显示了多药联合治疗儿童SAA的优越性。其不良反应主要是感染、ATG过敏反应及血清病、出血、继发糖尿病、高血压、电解质紊乱等。在给予及时预防、恰当处理后,绝大多数可控制。

  CIS治疗的重要不良反应之一是重症感染,其发生率最高,也最难控制,往往决定着治疗的成败。本研究中, 81.8%的病儿发生明确感染,较重感染占半数以上,感染部位包括败血症及肺部、泌尿道、消化道感染,另外口腔黏膜感染常见,且病程迁延,病原常为条件致病菌。经过综合治疗后,感染几乎全部治愈。CIS的另一重要不良反应是ATG过敏反应和血清病。ATG是异种动物蛋白类免疫抑制剂,其主要不良反应为过敏反应、血清病、免疫损伤致PLT进一步下降和免疫功能抑制等。因此,在治疗前必须行静脉过敏试验,并给予足量糖皮质激素及其他抗过敏药物预防过敏反应,及时酌情输注单采PLT。应用ATG后2~8周出现发热,如伴有充血性皮疹、关节痛等,而无明显感染征象,要高度怀疑血清病的可能,红细胞沉降率增快、补体降低进一步支持血清病的存在。糖皮质激素应用在过敏反应和血清病的防治中有重要意义。本研究中,过敏反应和血清病发生率较低,时间也稍迟,考虑与预防性应用较大剂量甲泼尼龙有关。

  CsA的主要不良反应为肝肾功能损害、高血压、多毛症、手震颤、齿龈增生等,均为可逆性,多与剂量过大或血浓度过高有关。因此,在治疗过程中必须定期检测药物血浓度,及时调整使用药物剂量,使其维持在理想稳态治疗浓度范围,当血药浓度>500 μg/L时,可增加肾毒性及其他不良反应。由于较好地检测CsA血药浓度并调整剂量,以及护肝药物的预防性应用,本组未出现明显肝肾功能损害。HDIVIG治疗中偶见过敏反应,目前尚未见其他严重不良反应的报道。

  糖皮质激素的应用在CIS治疗中有重要作用,但长期大量应用副作用较大。不良反应有感染、高血压、高糖血症、电解质紊乱、上消化道出血、心律失常、股骨头无菌性坏死、精神异常等。本组病儿继发性糖尿病发生率较高,部分与血清病需要延长糖皮质激素疗程有关。高血压、电解质紊乱、低蛋白血症等不良反应程度重时也可发生危险。这些观察结果提示,在今后的CIS治疗中应减少糖皮质激素用量,尤其要控制疗程,以尽量降低不良反应发生率。

  在支持治疗方面,任何有效治疗的起效时间至少2~3个月,且有效者血常规指标恢复也需一定过程,在此期间SAA仍受到严重感染和出血的威胁。因此,必要时成分输血、积极控制感染和出血、酌情使用粒系和粒单系集落刺激因子,尽可能使病儿度过危险期,等待有效治疗后的造血功能重建和血常规指标的恢复。

  总之,CIS对小儿SAA有较好疗效,与骨髓移植相比,疗效相当,可作为目前无HLA相合供髓SAA病儿的一线治疗方式。上述CIS治疗的不良反应程度多数相对较轻,且控制良好,安全性优于骨髓移植。但CIS疗法不良反应发生率仍较高,治疗方案的日渐优化将进一步提高疗效并改善病儿生活质量。

【参考文献】
   [1]GEISSLER K. Pathophysiology and treatment of aplastic anemia[J]. Wien Klin Wochenschr, 2003,115(13214):444450.

  [2]KAITO K, OTSUBO H, USUL N, et al. Th1/Th2 lymphocyte balance in patients with aplastic anemia[J]. Jap J Clin Pathol, 2004,52(7):569573.

  [3]伍卿,刘瑛,刘晓艳,等. 多种免疫抑制剂联合治疗儿童急性再生障碍性贫血[J]. 实用儿科临床杂志, 2006,21(15):10251026.

  [4]张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 2版.北京:人民卫生出版社, 1998:3338.[5]ROSENFELD S, FOLLMANN D, NUNEZ O, et al. Antithymocyte and cyclosporine for severe aplastic anemia:association between hematologic response and longterm outcome[J]. JAMA, 2003,289(9):11301135.

作者: 王高燕,李学荣,赵艳霞,仲任,卢愿,宋爱琴,庞秀英 2011-6-30
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