FLAG方案治疗难治及复发性急性髓性白血病的效果

【摘要】  目的观察氟达拉宾+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子方案(FLAG方案)治疗难治及复发性急性髓性白血病的效果。　　方法采用FLAG方案治疗难治及复发性急性髓性白血病20例。结果完全缓解8例(40%)，部分缓解4例(20%)，未缓解5例，死亡3例，有效率60%。主要副作用为胃肠道反应和骨髓抑制。结论FLAG方案治疗难治及复发性急性髓性白血病效果较好。

【关键词】  白血病,粒细胞,急性;氟达拉宾;阿糖胞苷;粒细胞集落刺激因子;治疗结果

　ObjectiveTo evaluate combo therapy with fludarabine, cytarabine, and G-CSF (FLAG) for relapsed and refractory acute myeloid leukaemia (AML).MethodsThe combo therapy of FLAG was applied in the treatment of 20 patients with relapsed and refractory AML.ResultsEight (40%) patients achieved complete remission (CR), and four (20%) partial remission, non-remission five, and death three, the effective power being 60%. The main side effects were gastrointestinal tract reactions and bone marrow depression.ConclusionFLAG therapy is effective for relapsed and refractory acute myeloid leukaemia.

　　[KEY WORDS]leukemia, myelocytic, acute; fludarabine; cytarabine; granulocyte colony-stimulating factor; treatment outcome

　　多年来，难治及复发急性髓性白血病的治疗一直是血液恶性肿瘤领域研究的难点及热点问题。迄今为止，难治及复发性急性髓性白血病尚无理想的化疗方案，缓解率低。近几年来，部分学者尝试用氟达拉宾+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方案(FLAG方案)治疗难治及复发性急性髓性白血病，结果令人满意[1-3]。我科采用该方案治疗难治及复发性急性髓性白血病20例，获得较好的效果，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　2007年5月—2009年6月，我科共收治难治及复发性急性髓细胞白血病20例，其中男11例，女9例;年龄19~62岁，中位年龄42岁。急性粒细胞白血病未分化型(M1)2例，急性粒细胞白血病部分分化型(M2)3例，急性粒单细胞白血病(M4)6例(包括1例骨髓增生异常综合征转化者)，急性单核细胞白血病(M5)9例。其中难治性白血病12例，复发性白血病8例，均符合难治及复发性急性髓细胞白血病诊断标准[4]。病人均接受2~6个疗程的其他方案化疗，如DA、HA、HAD、AE、MA(D：吡柔比星;H：高三尖杉酯碱;A：阿糖胞苷;M：米托蒽醌;E：足叶乙苷)循环化疗。

　　1.2治疗方法

　　FLAG方案：氟达拉宾每天30 mg/m2，加入生理盐水250 mL中静脉滴注，第1~5天;阿糖胞苷1 g/m2，加入50 g/L葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，12 h静滴1次，第1~5天;G-CSF 200 μg/d皮下注射，第1~5天。化疗过程中辅以支持营养、水化碱化尿液、保肝止吐等治疗，PLT<10×109/L者输注血小板，Hb<60 g/L者输注红细胞，出现发热、咳嗽、腹泻等感染情况时加用抗生素。 应用该方案一疗程后评价疗效。

　　1.3疗效评定标准

　　按1987年全国白血病化学治疗讨论会的疗效标准评定[4]。

　　2结果

　　2.1治疗效果

　　完全缓解(CR)8例(40%)，部分缓解(PR)4例(20%)，未缓解(NR)5例，死亡3例(死于骨髓抑制期肺部感染及肠功能衰竭)，有效率60%。

　　2.2副作用

　　化疗过程中出现严重的恶心、呕吐等胃肠道反应者15例，应用欧贝类药物止吐好转。出现轻度心脏毒性反应者1例，经应用营养心肌改善冠状动脉循环等药物好转。所有病人化疗后均出现严重的骨髓抑制，且抑制期长，白细胞恢复的中位时间为化疗结束后20 d(11~48 d)，血小板恢复的中位时间为化疗后29 d(12~48 d)。白细胞最低值为(0.05~0.80)×109/L，中位数为0.26×109/L;血小板最低值为(5~17)×109/L，中位数为10×109/L。谷丙转氨酶升高7例，经保肝治疗恢复正常。皮肤过敏1例，经抗过敏治疗好转。

　　3讨论

　　难治及复发性急性髓性白血病对多种药物出现耐药现象,其治疗是目前临床上棘手难题，用普通化疗方案缓解率低，生存期短，近年来不断更新化疗方案，如HDArac、HDMTX等疗效亦欠佳。已有不少研究表明，FLAG方案治疗难治及复发性急性髓性白血病可明显提高病人的缓解率，延长生存期[1-3]。氟达拉宾为周期非特异性药物，是一种氟化腺嘌呤类药物，可能通过降低p27kip1的表达而增强cdk4的活性来达到促使细胞凋亡的作用[5],也可能通过上调表达JNK1基因使启动细胞凋亡的激酶生成增加,并且促进凋亡动力学而促使肿瘤细胞的凋亡[6]。还有研究者认为，氟达拉宾首先是进入肿瘤细胞DNA,通过抑制RNA转录，特别是mRNA转录,使其转录终止,导致了肿瘤细胞生存所必需的蛋白质的缺失而引起细胞毒作用致瘤细胞死亡[7]，从而促进白血病细胞凋亡，减少体内肿瘤负荷，对骨髓有很强的免疫抑制作用。阿糖胞苷为周期特异性抗肿瘤药物，作用于细胞周期S期，使肿瘤细胞停止增殖并死亡[2-3]。氟达拉宾与阿糖胞苷具有协同作用，氟达拉宾可加强阿糖胞苷活性代谢产物的作用，而且两者无交叉耐药，能在短时间内最大限度地杀伤白血病细胞。此外，本方案在化疗前及化疗过程中使用G-CSF，可促使G0期白血病细胞进入增殖期，最大限度地清除白血病细胞的数量，并且使用G-CSF可刺激骨髓粒细胞释放至外周血，增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。本文的研究结果显示，本组20例病人在应用FLAG方案前已用过其他方案，但未缓解，应用FLAG方案治疗仍能使8例(40%)的病人达到CR，与国内外报道CR率50%~64%基本持平，较经典化疗方案疗效明显提高。 该方案主要副作用是骨髓抑制时间相对较长，并发感染相对较多。

【参考文献】
  　\[1\]黄晓军,路瑾,陆道培. 氟达拉宾为主方案治疗难治复发急性白血病[J]. 中华内科杂志, 2003,42(6)：417-419.

　　\[2\]杨龙江,徐兵,刘晓力,等. 改良FLAG方案治疗难治性急性髓性白血病的初步分析[J]. 第一军医大学学报, 2003,23(10)：1054-1055.

　　\[3\]孟凡义,郑维扬,黄芬,等. 改良FLAG方案治疗33例难治性复发性急性髓性白血病的初步分析[J]. 癌症, 2003,22(12)：1330-1333.

　　\[4\]张之南. 血液病诊断及疗效标准\[M\]. 北京：科学技术出版社, 1998:168-178.

　　\[5\]SANHES L, TANG R, DELMER A, et al. Fludarabine-induced apoptosis of B chronic lymphocytic leukemia cells includes early cleavage of p27kip1 by caspases\[J\]. Leukemia, 2003,17:1104-1111.

　　\[6\]PLATE J M, PETERSEN K S, BUCKINGHAM L, et al. Gene expression in chronic lymphocytic leukemia B cells and changes during induction of apoptosis\[J\]. Exp Hematol, 2000,28:1214-1224.

　　\[7\]HUANG P, SANDOVAL A, VAN DEN NESTE E, et al. Inhibition of RNA transcription: a biochemical mechanism of action against chronic lymphocytic leukemia cells by fludarabine\[J\]. Leukemia, 2000,14:1405-1413.