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【摘要】 目的观察以全反式维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)双诱导联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的效果。 方法对18例初诊APL病人以ATRA和ATO进行双诱导，达完全缓解(CR)以后,给予联合化疗：DA方案(第1个月，去甲氧柔红霉素每天10 mg/m2或柔红霉素每天45 mg/m2，第1~3天;阿糖胞苷每天100 mg/m2，第1~7天)、ATO(第2个月，5 mg/d静滴，第1~28天)、MTX(第3个月，15 mg静滴，每周1次，共4次)、ATRA(第4个月，每次10 mg，每日3次口服，第1~15天)，交替序贯巩固维持治疗3~4周期，总治疗时间1.0~1.5年。结果APL病人诱导治疗后均达CR,经巩固维持治疗,15例病人至今均为持续CR(CCR)状态;3例停止治疗1~2年内复发，复发病人经再诱导后，再次缓解。无病人出现严重或不可逆的毒性反应。3年内无死亡病例。结论ATRA和ATO双诱导联合化疗治疗初治APL,疗效可靠,毒性反应小。
【关键词】 白血病,粒细胞,急性;维甲酸;亚砷酸盐类;药物疗法,联合;治疗结果
ObjectiveTo observe the effect of double-induction chemotherapy with retinoic acid and arsenic trioxide for newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia (APL).MethodsEighteen newly diagnosed APL patients were dually induced with all-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO). After complete remission (CR), combination chemotherapy was given. First month, Idarubicin 10 mg/m2 or Daunorubicin 45 mg/m2, intravenous drip (IVD),once a day, on day1-3; Cytarabine 100 mg/m2, IVD, once a day, on day 1-7; second month, ATO 5 mg/d, IVD, on day 1-28; third month, MTX15 mg, IVD, once a week, four doses in total; and fourth month, oral ATRA 10 mg, three times a day, on day 1-15. Maintenance therapy for 3-4 cycles, alternatively. The duration of treatment was 1.0-1.5 years.ResultsCR was achieved in all patients with APL, of whom, 15 remained CR condition after maintenance therapy; three of them recurred within 1-2 years after treatment discontinued, but were relieved again after re-induction therapy. No severe or inconvertible side effects, and no death in three years of follow-up were recorded. ConclusionThe effect of double-induction co-chemotherapy with ATRA and ATO for newly confirmed APL is reliable with little toxic reactions.
[KEY WORDS]leukemia, myelocytic, acute; tretinoin; arsenites; drug therapy, combination; treatment outcome
急性早幼粒细胞白血病(APL)的发病机制是因特异性染色体易位导致形成PML-RARα融合基因,干扰了全反式维甲酸(ATRA) 作用的信号传导,导致ATRA活性受到抑制，从而易发生弥散性血管内凝血(DIC),致死率较高。1986年, ATRA被用于治疗APL,使得APL的完全缓解(CR)率达到80%~90%。尽管如此,由于病人对ATRA和化疗药物会发生耐药, ATRA诱导缓解并加用ATRA-化疗巩固维持后,仍有30%~40%的病人在CR后5年内复发。而我国学者研究发现，亚砷酸(ATO，其主要成分为As2O3)可用于治疗复发和难
治的APL病人,其CR率达52.3%[1]。ATO与
ATRA可以通过不同的途径作用于PML-RARα融合蛋白,二者联用具有协同效应,且无交叉耐药出现。自2003年6月起，我院采用ATO与ATRA双诱导联合蒽环类抗生素诱导缓解,缓解后巩固采用化疗、ATO、甲氨喋呤(MTX)和ATRA依次序贯治疗APL，获得了非常满意的效果。现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
2003年6月—2006年12月，在本院初诊住院的APL病人共18例, 男11例,女7例;年龄15~53岁,中位数年龄31岁。全部病人均行骨髓涂片细胞学检查及组织化学染色，诊断及疗效判定均符合《白血病诊断及疗效标准》[2]。
1.2治疗方法
1.2.1诱导缓解治疗对低白细胞者给予ATRA 10 mg/d，分3次口服,待白细胞计数升至10×109/L时，加用ATO(哈尔滨伊达药业有限公司生产)10 mg/d静滴。对诊断时白细胞高于10×109/L的病人，开始即给予ATRA和ATO，当白细胞超过20×109/L时加用蒽环类抗生素，应用去甲氧柔红霉素(伊达比星，浙江海正药业股份有限公司生产)每天10 mg/m2，或柔红霉素 (DNR) 每天45 mg/m2，共3 d，直至CR。
1.2.2缓解后治疗第1个月给予DA方案化疗: 去甲氧柔红霉素每天10 mg/m2，或DNR每天45 mg/m2，第1~3天;阿糖胞苷(Ara-C) 每天100 mg/m2，第1~7天。第2个月：ATO 5 mg/d静滴，第1~28天。第3个月： MTX 15 mg静滴，每周1次，共4次。第4个月：ATRA 每次10 mg，每日3次口服，第1~15天。以上方案交替治疗，序贯维持，4个月为1个周期，共进行3~4个周期，总治疗时间1.0~1.5年。4
1.2.3预防中枢神经系统白血病诱导达CR后,常规鞘内注射MTX 10 mg+地塞米松5 mg,每周1次,连续4~6次。
1.2.4并发症防治对并发凝血功能异常病人：以ATRA、ATO治疗及补充血小板和(或)凝血因子纠正为主。DIC病人：加用小剂量普通肝素(50~100 mg/d)持续静滴。原发性纤维蛋白溶解症：酌情给予抗纤溶药物治疗。出现分化综合征表现者：给予地塞米松10 mg静注,每天2次,连用3 d。因蒽环类抗生素和ATO均对心脏、肝脏有损害作用,治疗过程中酌情给予极化液(葡萄糖+氯化钾+普通胰岛素)、门冬氨酸钾镁、维生素C(3~5 g/d)或异甘草酸镁果糖静滴，以保护心、肝功能。
2结果
2.1诱导治疗缓解率
初治18例病人全部获CR,CR率100%。获CR所需中位时间为26 d(16~40 d)。
2.2生存期与转归
18例病人均坚持完成序贯治疗，其中15例病人至今均为持续CR(CCR)状态;有3例病人在治疗结束后1~2年内复发，复发病人均为发病时白细胞较高者，经再次诱导治疗，再次达CR，CR后坚持序贯治疗。3年内无死亡病例。
2.3副作用
治疗期间发生分化综合征 (白细胞显著升高伴高热、胸闷或呼吸困难等表现)者2例(11.0%)，头痛者3例(16.6%)，肝功能损害者6例(33.4%)，给予对症处理后均在1周内恢复正常,无1例因不良反应而停止治疗。
3讨论
随着ATRA和ATO的出现，APL的治疗发生了很大改观，已从一种高致死率的疾病，转变成一种可以治愈的疾病。APL的治疗经历了一个渐进的逐渐提高过程。从开始单纯化疗到单用ATRA进行诱导治疗，治疗效果发生了质的飞跃。而随着治疗时间的延长，人们逐渐发现单用ATRA诱导治疗虽然其CR率是高的，但CR的持续时间短暂，而且一部分病人会出现白细胞计数的迅速升高，即分化综合征[3]。因此，大部分治疗协作组予以ATRA联合抗白血病化疗。1992年，SUN等[4]首次报道用砷剂治疗APL。周建中等[5]报道了复发和难治性APL病人经As2O3诱导治疗获得CR，As2O3开始用于复发和难治的APL病人。对二者作用机制的研究也进一步深入，逐渐开始了二者联合双诱导治疗APL的研究。有研究显示，ATO和ATRA两种药物的联合应用具有协同促进分化的作用， ATO与ATRA对耐药细胞没有交叉耐药性，反而可以促进相互之间的敏感性[6]。我国学者也在临床实践中开始了二者联合治疗的研究。SHEN等[7]以APL病人原代细胞和NB4细胞株为研究对象，结果显示，ATRA可以加强ATO诱导的细胞凋亡(甚至在ATO低浓度下), 这表明ATO和ATRA是通过不同的作用机制来诱导APL细胞分化和凋亡的，为二者联合双诱导治疗APL提供了依据。国内外学者均认为两药同用的双诱导治疗,与单用ATRA或砷剂诱导治疗比较,CR率相仿,但白细胞和血小板恢复快,达到CR所需时间缩短，治疗初治APL,其疗效不逊于ATRA联合化疗的方案[8]。进一步增加诱导治疗过程中的药物种类，是否会进一步提高疗效?本研究对初诊的APL病人，采用ATRA和 ATO联合蒽环类抗生素的诱导方案治疗，18例病人全部获CR，CR率为100%，获CR所需中位时间为26 d(16~40 d)。这与以往单用ATRA和单用As2O3的结果[9]相比，CR率提高，达CR所需时间缩短。在维持治疗中我们序贯应用联合化疗、ATO、ATRA和MTX共3~4周期，18例病人随访3年，仅3例复发。复发病人经再诱导后，再次获得缓解。无早期死亡病例，并发症亦无明显增加，治疗中未出现病人不能承受或不可逆转的不良反应。提示双诱导联合化疗的治疗方案治疗APL，疗效可靠，不良反应可以耐受，值得推广应用。但本研究样本量较小，对治疗结果可能有一定影响，需扩大病例数进一步研究。
【参考文献】
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