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拉米夫定作为治疗慢性乙型肝炎（简称乙肝）的核苷类药物已在临床广泛应用，但长期应用可导致乙型肝炎病毒（HBV）发生变异，最常见的是YMDD变异，从而产生对拉米夫定耐药，甚至病情加重 ［1，2］ 。2001年3月～2003年3月我们采用干扰素联合中药治疗经拉米夫定治疗后出现HBV YMDD变异的乙肝患者42例，疗效满意，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 126例患者均为我院门诊及住院患者，男84例，女42例，年龄19～61岁，平均36.7岁。所有患者均服用拉米夫定>6个月，经检测出现YMDD变异。诊断符合2000年全国病毒性肝炎诊断标准 ［3］ ，且符合如下条件:（1）HBV DNA均为阳性，定量>1.0×10 5 拷贝/ml;（2）HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗-HBc阳性;（3）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）在正常参考值上限2～5倍;（4）无重叠其他肝炎病毒感染，且无拉米夫定禁忌证。患者随机分为A、B、C三组，三组病例资料相似，具有可比性。
1.2 治疗方法 A组41例:干扰素-α2b500万U/d肌注1个月，后改为隔日1次，疗程6个月;B组42例:干扰素用法用量同A组，另加服中药复肝汤100ml，每日2次（每1ml汤药含生药量为:柴胡0.15g，郁金0.12g，炒白术0.20g，蒲公英0.12g，生牡蛎0.15g，猪苓0.15g，当归0.15g，三七0.01g，甘草0.06g，由本院制剂室提供）。C组43例:继续服用拉米夫定100mg/d，治疗12个月。观察治疗前后患者血常规、肝功能、HBV-M、HBV DNA及用药后不良反应。
1.3 检测方法 肝功能采用美国Abbott公司的Aeroset全自动生化分析仪及配套试剂检测;HBV-M检测用ELISA法，试剂购自华美公司，HBV DNA定量采用荧光定量PCR法，仪器ABI5700，美国PE公司产品，试剂购自Roche公司;HBV YMDD变异检测采用LightCycler软件联合熔解曲线法和杂交探针检测，试剂购自美国Promega公司，操作步骤严格按说明书进行。
1.4 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件进行数据分析，采用t检验及χ 2 检验。
2 结果
2.1 各疗程结束后患者血清ALT复常率 A组65.9%（27/41），B组78.6%（33/42），C组41.9%（18/43），A、B两组与C组比较，差异有显著性（P<0.05）。
2.2 各组HBeAg/抗-HBe血清转换 A组17例（41.5%），B组29例（69.0%），C组9例（20.9%）。A、B两组比较，差异无显著性（P>0.05），A、B两组与C组比较，差异有显著性（P<0.05）。
2.3 各组患者HBV DNA、HBV-M变化情况 治疗后HBV DNA及HBeAg转阴率依次为B组>A组>C组（见表1）。A组第六个月后转阴率达到高峰，以后部分病人出现“反跳”，转阴率有所下降，而联合中药组则无“反跳”现象发生。拉米夫定再治疗组（C组）随着时间延长，仍有部分转阴，但有2例患者治疗过程中出现重型肝炎，停用拉米夫定，经保肝及对症治疗1例好转，1例死亡。
表1 治疗各阶段患者HBV DNA及HBeAg转阴比较 （略）
3 讨论
由于拉米夫定难以完全清除体内病毒，尤其是对共价闭合环DNA无直接作用，故需长期用药以耗竭它来达到清除HBV的目的，然而长期用药部分患者可导致HBV基因变异，产生耐药，从而降低了拉米夫定的疗效，继续用药仍可出现HBeAg血清转换及组织学上的改善 ［4，5］ ，但部分病人出现肝炎急性发作，甚至肝功能失代偿 ［2］ ，及时改变治疗方案可避免产生严重后果，增强疗效。
临床观察结果显示:应用拉米夫定治疗乙肝出现HBV YMDD变异时，改用干扰素联合中药治疗后HBV DNA及HBeAg转阴率明显提高，且无明显毒副作用。当乙肝患者HBV DNA表达较低时，应用拉米夫定易出现HBV YMDD变 异，且存在免疫功能失调，联合应用干扰素可提高HBV DNA表达水平，增强疗效 ［6］ ，进一步联合扶正祛邪中药能明显加强干扰素的HBeAg转阴率，且无“反跳”现象发生。持续应用拉米夫定组中有12例出现ALT明显升高，经保肝治疗后好转，2例出现重性肝炎，虽经对症积极治疗，仍有1例死亡。干扰素联合中药治疗HBV YMDD变异，疗效显著，值得进一步观察。
参考文献
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2 Hadziyannis SJ，Papatheodoridis GV，Dimou E，et al.Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis B.Hepatology，2000，32:847-851.
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5 Liaw YF.Results of Lamivudine trials in Asia.J Hepatol，2003，39supple1:S111-115.
6 Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al.Prevalence and clinical correlates of YMMD bariants during lamivudine therapy for patients with chronic hepˉatitis B.Clin Infect Dis，2003，36:687-696.
作者单位:1 044500山西省永济市肝胆胃病医院
2 西安第四军医大学唐都医院
（收稿日期:2004-05-07） （编辑维 兰）