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首页合作平台在线期刊中华医学研究杂志2004年第4卷第8期论著

雷公藤甲素涂层支架抑制新生内膜增殖作用的实验研究

来源:INTERNET
摘要:【摘要】目的研究雷公藤甲素涂层支架抑制新生内膜增殖的有效性、量效关系,并研究该支架的安全性。方法采用兔髂动脉再狭窄模型,比较不同剂量雷公藤甲素涂层支架组和对照组支架植入后28天的形态测量学、组织病理学及血生化结果。6μg雷公藤甲素涂层支架内的新生内膜面积与裸支架组相似。56μg雷公藤甲素涂层支架内的新......

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  【摘要】 目的 研究雷公藤甲素涂层支架抑制新生内膜增殖的有效性、量效关系,并研究该支架的安全性。方法 采用兔髂动脉再狭窄模型,比较不同剂量雷公藤甲素涂层支架组和对照组支架植入后28天的形态测量学、组织病理学及血生化结果。结果 5.6μg雷公藤甲素涂层支架内的新生内膜面积与裸支架组相似。56μg雷公藤甲素涂层支架内的新生内膜面积小于裸支架组。5.6μg雷公藤甲素涂层支架内的新生内膜面积小于56μg雷公藤甲素涂层支架。各组支架两端内膜增生不明显。血生化检查未发现雷公藤甲素涂层支架对受试动物产生明显毒害作用。结论 雷公藤甲素涂层支架28天内能够抑制新生内膜增殖,其效应具有剂量依赖性且无毒副作用。

   Wang Kaixia,Huo Yong,Chen Ming,et al.
  
  Department of Cardiology,the People’s Hospital of Mengyin County,Shandong276200.
    
 【Abstract】 Objective To investigate the effectiveness dose-effect relationships for inhibiting proliferation by Triptolide-eluting stent,and the safety of the Triptolide eluting stent.Methods By morphometric and histopathoˉlogic analysis,we compared5.6μg and56μg Triptolide-eluting stents with bare metal stents on28days after stenting in a rabbit iliac model or restenosis.Results The neointimal areas of5.6μg Triptolide eluting stents were similar to bare metal stents.The neointimal areas of56μg Triptolide eluting stents were smaller than bare metal stents and5.6μg Triptolide eluting stents.The neointimal areas on both edges of each stent groups had no significant proliferation.No evident toxic effect had been found in the experimental animals related to TES.Conclusion Triptolide eluting stent may inhibit neointimal prolieration during38days.The effect of inhibiting neointimal proliferation was dose dependent and no adverse sequelae.
     
  Key words stent restenosis triptolide

  近10年冠状动脉内支架的应用,大大改善了临床治疗效果,但支架内再狭窄的问题仍未很好解决。研究表明:雷公藤甲素以剂量依赖性方式,抑制VSMC的DNA合成,阻断细胞周期中的G 0 /G 1 期向DNA合成的S期转化,有可能防止支架内再狭窄。国内外尚未有关雷公藤甲素涂层支架的相关报道,本动物实验进行了相关的探讨。

 1 材料与方法

    1.1 实验分组和动物模型 涂层支架由深圳市先健科技公司提供。选择非动脉粥样硬化雄性新西兰大白兔(体重3kg左右)。实验支架分3组,每组10个支架。具体分为裸支架组,5.6μg和56μg雷公藤甲素涂层支架组。采用国外应用的兔髂动脉过度扩张的再窄模型,每只兔子两侧髂动脉各放一支架,共置入30枚支架。统计学分析显示各组间过度扩张比例的差异无显著性。通过右侧颈总动脉,对腹主动脉远端造影,显示双侧髂动脉。QCA测量血管直径,选择2.3~2.5mm直径的血管段作为支架植入部位。设计的过度扩张比例1.2∶1。以8~12atm单次扩张10s。术前术后普通饮食饲养。所有实验动物在术后28天均接受重复冠脉造影,并于术后即刻处死。经过10%中性福尔马林在110mmHg压力下灌注30min,取出支架段及邻近5mm血管段。

    1.2 标本的处理和分析 由北京大学口腔医院病理科采用口腔软硬组织切磨技术制成支架部位组织学切片、染色。组织学切片的横截面积由计算机辅助数字化形态测量进行分析,以确定管腔面积(LA)、内弹力板围绕面积(IELA)。通常将IELA作为正常参照腔面积,面积狭窄百分比(PAS)被定义为(IELA-LA)/IELA×100%,新生内膜面积(NIA)=IELA-LA。

    1.3 雷公藤甲素涂层支架的安全性研究 分别于术前和术后28天抽取置入雷公藤甲素涂层支架试验兔的血样,查血常规、肝、肾功能和心肌酶。

    1.4 统计学方法 所有数据都以均数加减标准差(略)表示。采用SPSS10.0软件进行各组间的比较。P<0.05为差异有显著性。

 2 结果

    2.1 雷公藤甲素涂层支架的有效性研究结果 术后28天镜下观察,各实验组支架两端新生内膜增生不明显。术后28天各组的组织形态学测量结果见表1。各组支架内的IELA差异均无显著性;与裸支架组相比,5.6μg雷公藤甲素涂层支架组的新生内膜面积、面积狭窄百分比以及管腔面积差异无显著性(P>0.05);56μg雷化藤甲素涂层支架组的新生内膜面积和面积狭窄百分比小于裸支架组(P=0.029,P=0.008),其管腔面积大于裸支架组(P=0.006)。表1 各组在术后28天的组织形态学测量结果比较 (略) 注:T 10  雷公藤甲素;LA:管腔面积;NIA:新生内膜面积;PAS:面积狭窄百分比;IELA:内弹力板围绕面积。与裸支架组相比, ˇˇ P≤0.01, ˇ P<0.05

  2.2 雷公藤甲素涂层支架的安全性研究结果 支架部位血管的组织病理学检查显示:5.6μg和56μg雷公藤甲素涂层支架组的新生内膜与裸支架组主要是由成熟平滑肌细胞和基质组成。中膜和外膜无明显异常变化;各组支架内未见有急性、亚急性血栓形成;置入雷公藤甲素涂层支架术后28天的外周血白细胞、血谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶(CK)于术前相比差异无显著性,见表2。表2 雷公藤甲素涂层支架组术前、术后28天血液生化检查结果比较 (略)    

  3 讨论

  雷公藤甲素(Triptolide)是雷公藤的主要活性成份之一,属活性最高的环氧化二萜内酯化和物 [1]  ,基相关效价比雷藤总甙高100~200倍。

    支架置入术后动脉壁损伤,血栓形成及炎性反应,刺激各种生长因子和细胞因子产生,通过血管平滑肌(VSMC)受体,使平滑肌细胞分裂,导致平滑肌细胞增生、基质分泌以及平滑肌细胞向内膜迁移,使新生内膜过度增生,内膜增厚,导致再狭窄。

    以往的动物实验中发现雷公藤能明显抑制大鼠受损主动脉内膜增生 [2]  ;陆东风、刘威等 [3]  研究发现,雷公藤甲素可以成药物剂量依赖性方式,抑制VSMCs的DNA合成,阻断细胞周围中的G 0 /G 1 期向DNA合成的S期转化;李玫、吴宗贵等 [4]  发现雷公藤甲素与指数增殖期VSMCs共育后,可以引起核染色质浓缩、聚集、细胞膜内陷、凋亡小体形成等凋亡形态学改变以及凋亡分子Fas表达明显升高。说明雷公藤甲素对RS的形成能起到阻断作用。

    Lemstrom等 [5]  研究表明PDGF-A在内膜损伤发生中 起重要作用,可以促使血管壁中平滑肌细胞复制,以及平滑肌细胞从中膜向内膜迁移。而M Hachida等 [6]  发现雷公藤甲素能够明显抑制PDGF-A mRNA的表达,从而抑制VSMˉCs增殖。以上研究表明雷公藤甲素能够有效地抑制血管平滑肌细胞增殖,可能具有防止术后再狭窄的作用。近3年来,涂层支架的应用成为冠心病蛤入治疗的一个新的里程碑,明显降低了术后狭窄率(0~9%)。目前国内应用于临床的主要是进口的雷帕霉素和紫杉醇涂层支架,但也面临许多问题,如远期效果,昂贵的价格等。我们首次用来源广泛、价格相对便宜的中药雷公藤甲素涂层支架进行了本动物实验,对雷公藤甲素涂层支架防止再狭窄的有效性,量效关系以及其安全性进行了观察。

    3.1 雷公藤甲素涂层支架抑制内膜增殖的有效性、量效关系 组织形态学测量结果显示56μg组的新生内膜面积低于裸支架组,表明能够显著减少血管局部操作后的新生内膜增殖。而5.6μg组的新生内膜面积及面积狭窄百分比与裸支架组相似,表明未能减少新生内膜面积。同时以上结果也说明56μg组能够有效抑制新生内膜增殖,而5.6μg组不能抑制新生内膜增殖,这提示雷公藤甲素涂层支架抑制内膜增殖的作用具有剂量依赖性。因此,我们认为雷公藤甲素涂层支架在研究范围内能够有效抑制新生内膜增殖,可能剂量越大,抑制内膜增殖的作用越显著。术后28天镜下观察,各实验组支架两端新生内膜增殖不明显这表明无边缘效应发生。

    3.2 雷公藤甲素涂层支架的安全性研究 血液生化学和组织病理学检查未见雷公藤甲素涂层支架对血管壁及全身组织器官造成明显的损害。

    综合分析以上实验结果,有以下提示:(1)雷公藤甲素涂层支架能够抑制新生内膜增殖;(2)其抑制内膜增殖的效应具有剂量依赖性:(3)适当剂量的雷公藤甲素涂层支架无毒副作用。但我们应注意到这仅是28天的实验结果,其远期效应有待于进一步的研究。

  参考文献

  1 岗艳云,张正行.雷公藤及其单体的药理作用研究进展.中国药科大学学报,1995,26(4):252-256.

    2 王人彭,朱国英.雷公藤多甙对大鼠受损动脉内膜增生的影响.中国介入心脏病学杂志,1996,13:186-188.

    3 陆东风,刘威.雷公藤甲素对大鼠平滑肌细胞的增殖及DNA合成的影响.South China Journal of Cardiovascular Diseases,2002,8(6):418-420.

    4 李玫,吴宗贵.雷公藤甲素诱导大鼠主动脉平滑肌细胞凋亡的实验研究.中国药理学通报,2000,16:14-16.

    5 Lemstrom K,Shivola R,Koskinen P.Expression of platelet-derived growth factor in the development of cardiac allograft vasculopathy in the rat.Transplant Proc,1997,29(12):1045-1046.

    6 M.Hachida,H.Lu,X.Zhang,et al.Inhibitory Effect of Triptolide on Platelet Derived Growth Factor-A and Coronary Arteriosclerosis After Heart Transplantation.Transplantation Proc,1999,31:2719-2723.

  作者单位:1276200山东省蒙阴县人民医院心内科 

  2100034北京大学第一医院心内科(收稿日期:2004-07-15)

      (编辑维 兰)

作者: 王开侠 霍 勇 陈 明等 2005-7-22
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