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首页合作平台在线期刊中华医学研究杂志2004年第4卷第9期论著

羟丁酸钠用于体外循环下心脏病人的药代动力学研究

来源:INTERNET
摘要:Keywordsγ-hydroxybutyratecardiopulmonarybypasspharmacokineticsheartdisease体外循环下许多因素可使药代动力学参数发生变化[1~3],但有关CPB下羟丁酸钠(γ-OH)的药代动力学尚未见报道。为此,我们应用气相色谱法(GC)测定先天性心脏病(先心病)患儿和二尖瓣狭窄成人病人的血药浓度,计算出药代动力......

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    Key words γ-hydroxybutyrate cardiopulmonary bypass pharmacokinetics heart disease  

  体外循环下许多因素可使药代动力学参数发生变化 [1~3]  ,但有关CPB下羟丁酸钠(γ-OH)的药代动力学尚未见报道。为此,我们应用气相色谱法(GC)测定先天性心脏病(先心病)患儿和二尖瓣狭窄成人病人的血药浓度,计算出药代动力学参数,旨在为CPB下心内直视手术麻醉的合理用药提供依据。

  1 资料与方法

    1.1 对象与分组 本文选择先心病16例,室间隔缺损(VSD)和法乐四联症(TOF)各8例,分别作为紫绀型与非紫绀型两组,均为ASAⅡ~Ⅲ级,一般状况见表1。另选择拟行二尖瓣置换术的二尖瓣狭窄(MS)8例,男女各4例,年龄35~65岁,体重40~70kg。三组肺、肝、肾功能无异常,其他生化检查均在正常范围内。

    1.2 麻醉方法 病人于术前1h肌注哌替啶1mg/kg、阿托品0.015mg/kg。入手术室后小儿以氯胺酮2mg/kg、成人以异丙酚1.5mg/kg,各加芬太尼10μg/kg,维库溴铵0.1mg/kg静注,进行麻醉诱导。气管插管后机械通气,V  T 为15ml/kg,呼吸频率20次/min,维持PaCO 2 在4.7~5.3kPa,以0.5%~2.0%安氟醚间断吸入维持麻醉。监测血压、呼吸、ECG。待桡动脉穿刺成功后,于对侧上肢体静脉注入γ-OH70mg/kg,并于给药后2、5、15、30min、转流前1min、转流后1min采取桡动脉血1ml;紧接着经由体外循环机的氧合器注入γ-OH70mg/kg。在第2次注射γ-OH后,分别于2、5、15、30、45、60、90、120、180、240、300min采取动脉血1ml。采取的血样以肝素抗凝,用Heraeus高速冷冻离心机以6000r/min离心5min,使血浆分离后,吸取血浆存于-20℃冰箱待测。

  1.3 体外循环方法 用Baxter闭式膜式氧合器,生理盐水20~30ml/kg,白蛋白20~30g/L(MS组40g/L)预充,转机期间使Hct维持在20%~25%,先心病组动脉流量80~120ml·min -1  ·kg -1  ,MS组50~70ml·min -1  ·kg -1  。先心病组鼻咽温降至28℃~30℃,直肠温30℃~32℃,MS组分别降至30℃~33℃和32℃~35℃。

  1.4 羟丁酸钠测定方法

    1.4.1 检测条件 固定液为10%DEGS20mol/L,进样器温度为200℃,检测器温度为220℃,柱温为125℃,载气N 2 。室温20℃柱前表压1.0kg/cm,空气表压为0.4kg/cm,氢气表压为0.5kg/cm。微电流放大器输入衰减为10,输出衰减为1。

    1.4.2 血样提取方法 取血浆0.2ml置于1.5ml的Eppenˉdorf管中,加入6mol/L硫酸液0.2ml,使γ-OH转化为其内酯。在旋涡混合器上混合15s后,加入氯仿0.2ml,再于旋涡混合器上混合15s,然后用高速离心机离心5min(6000r/min),取氯仿层液2μl,进行γ-OH测定。

    1.5 统计学方法 所有数据均为均值±标准差(ˉx±s)表示。将每例第2次给药后各时点γ-OH浓度与相应的时间输入计算机,应用药代动力学程序“PKBP-N1”处理,经F-检验和AIC值选定最佳房室模型。计算出三组病人药代动力学参数的平均值,用t-检验对TOF组与VSD组进 行组间比较。分别计算出两组2次给药30min后血药浓度下降程度,用t-检验进行统计学组内、组间比较。P<0.05为差异有显著性。
   
  2 结果

  先心病儿的一般状况见表1。两组患者年龄、性别、体重、身高均差异无显著性,而术前Hb、CPB时间差异有显著性(P<0.05)。整个观察过程中,两组患儿循环功能稳定。

  表1 两组先心病小儿的一般状况(略)
   
  注: ˇ P<0.05, ˇˇ P<0.01
     
  三组病人CPB下血浆γ-OH浓度-时间曲线均可被开放性二室模型描述,其参数见表2。VSD组与TOF组2次给药后30min血药浓度下降幅度对比见表3。

  表2 三组药代动力学参数(略)
  
  注: ˇ P<0.05,与VSD组比较
   
  表3 两组先心病二次给药后30minγ-OH血药浓度下降幅度(略)
   
  注: ˇˇ P<0.01,两次注射比较, △ P<0.05,TOF组与VSD组比较
   
  3 讨论

  本实验在术中伍用的异丙酚、氯胺酮、芬太尼、维库溴铵等药物经体外实验证明,对应用气相色谱法检测γ-OH的血药浓度均无影响。本研究发现,CPB下并不影响γ-OH的药代动力学模型,仍符合开放性二室模型,但显著影响γ-OH的分布、代谢与消除过程。

    根据临床需要,本组病人采用二次给药法。由于第1次给药至第2次给药的时间间隔较短,尚不足一个半衰期,因此采用第2次给药后各时点的血药浓度,进行药代动力学房室模型的拟合和参数计算。TOF组Vc是VSD组的1.7倍。其分布容积增加,主要与红细胞增多、麻醉后血液稀释、循环阻力减少及末梢灌注改善有关。 Helrich等 [4]  以比色法测定γ-OH血药浓度的结果表明,血药浓度达峰值后呈两个时相下降,第1h下降快,曲线陡直;以后下降缓慢,曲线近平直。本研究发现,CPB开始后,由于预充液的稀释作用,γ-OH的血药浓度迅速下降。随着CPB的开始、降温的进行,血药浓度下降缓慢,有些时段几呈平台。CPB临近结束时,由于预充液重新分布,血药浓度有所回升。CPB结束后,血药浓度下降较CPB期间为快。本研究第1次给药后2min血药浓度均达峰值。第2次给药后VSD组达峰时间无显著变化,TOF组、MS组达峰时间延长到5min,提示分布减慢。第2次给药后VSD、TOF和MS3组病人的消除半衰期(T 1/2β )分别为:127.25min、149.32min和172.63min。统计学上三组差异无显著性(P>0.05),可能与例数较少和标准差较大有关。但此半衰期并非单纯在CPB下的半衰期,而是CPB及其后过程的半衰期。由于不能完全反映CBP下的代谢情况,因此本实验分别对比了VSD组与TOF组第1次给药后30min时与第2次给药后30min时的血药浓度下降程度,结果表明,VSD组第1次给药后30min下降幅度为52.17%±8.81%;TOF组为51.89%±8.52%,两组间差异无显著性(P>0.05)。而第2次给药后30min VSD组血药浓度下降幅度为29.11%±10.43%、TOF组为15.48%±13.30%;两组差异有显著性(P<0.05)。而且两组与第1次给药后对比,差异有非常显著性(P<0.01)。其原因可能是由于TOF组CPB和低温时间显著长于VSD组所致(P<0.05)。VSD组的CPB时间为37.70 ±6.63min,给药30min时CPB临近结束,已经复温,使代谢加快,而且预充液重新分布使血药浓度上升。而TOF组CPB时间为62.87±30.42min,给药30min时正处于低温状态。我们对30例施普外手术的成年病人γ-OH的药代动力学研究曾表明,其t 1/2β 为85.10±28.80min、总清除率为2.660±0.983ml·kg·min [5]  。而本文MS组CPB下,其T 1/2β 为172.63±53.74min,是非CPB组的2.03倍(P<0.01)。总清除率为1.559±0.574ml·kg·min,与非CPB病人对比差异也有非常显著性(P<0.01)。可见CPB下γ-OH的代谢速度大为减慢,从而使其消除相延长。
   
  CPB对γ-OH药代动力学的影响可能有以下几个方面:预充液的量为30~40ml/kg。可使血容量增加40%~50%,Hct下降至0.25左右,CPB开始后,预充液与病人血液混合,使血液稀释,γ-OH血药浓度随之迅速下降。血液稀释后血浆蛋白浓度下降也影响药物的蛋白结合率与分布。低温使肝、肾酶活性降低,而且使肝血流降低,从而使药物代谢减慢,清除率降低。CPB结束时,由于预充液在体内重新分布,血药浓度上升。复温时代谢率增加。CBP过程中酸碱平衡变化可而影响药物解离度,进而影响药物的 蛋白结合率。CPB期间肝灌注降低 [6]  。对于高提取的药物,肝血流在决定血药浓度时尤为重要。此外,许多药物可与CPB环路成分结合,连同预充液的稀释作用,使其血药浓度在CPB开始后极为迅速下降。至于γ-OH是否可与CPB环路成分结合,尚待进一步研究。


  参考文献
    
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    4 Helrich M,McAslan TC,Skolnik S,et al.Correlation of blood levels of4hydroxybutyrate with state of consciousness.Anesthesiology,1964,25:771-778.

    5 于念先,高鹏,刘宝庆,等.羟丁酸钠用于静吸复合全麻时的药代动力学研究.中华麻醉学杂志,1990,10:322-324.

    6 Koska AJ,Romagnoli A,Kramer WG.Effect of cardiopulmonary bypass on fentanyl distrbution and elimination.Clin Pharmaco Ther,1981,29:100-106.

  (收稿日期:2004-06-27)

  作者单位:100054首都医科大学附属北京同仁医院2002级博士研究生
   
          沈阳军区总医院麻醉科
   
       100730首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科

  (编辑秋 实)

作者: 谭宏宇 王凤学 张铁铮等 2005-7-25
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