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2 生物学功能
2.1 在T淋巴细胞表达、活化、增殖与凋亡中的作用 CD137仅表达于活化的T淋巴细胞表面，且在CD4 + 和CD8 + T细胞上均有表达，但在CD4 + T细胞上的表达高于CD8 + T细胞上的表达。一些学者研究发现CD137单抗在体内外均优先诱导CD8 + T的活化。Tan ［8］ 等也证明CD137共刺激途径优先诱导CD8 + T细胞的活化。但是，最近Can-nons等却报道了CD137L刺激后，CD4 + T、CD8 + T细胞的在发生细胞分裂、维持存活及增强效应功能方面并无明显区别 ［9］ 。目前就CD137对CD4 + T、CD8 + T细胞的作用有何区别未形成统一的意见。
CD137配体转导的共刺激信号对于CD8 + T细胞活化具有重要作用。Tan等 ［10］ 研究证实正常鼠CD8 + T细胞免疫应答比CD8 + T上4-1BB配体表达缺陷鼠高3～10倍。将4-1BB抗体给予4-1BB配体表达缺陷鼠后，其CD8 + T细胞免疫水平接近CD137配体表达正常鼠。Kim ［11］ 的研究结论也支持此观点。CD137L或CD137单抗可显著增强PHA或CD3单抗对淋巴细胞的增殖作用，这种增殖作用可被CD137Fc特异性阻断。而在无PHA或CD3单抗的协同作用时，CD137L和CD137单抗对淋巴细胞无增殖作用。为进一步探讨CD137在T淋巴细胞增殖方面的作用，Tan等 ［12］ 研究发现人CD137是通过IL-2依赖性途径促进CD8 + T增殖。但Aderson等 ［13］ 研究发现CD137的作用与鼠不同。对不同状态T细胞具有增殖与凋亡双重调节作用。一方面协同PHA和CD3单抗刺激静止的T淋巴细胞的增殖;另一方面可协同PHA和CD3单抗诱导慢性活化的T细胞发生诱导活化凋亡（AICD），并被认为是体内免疫系统消除自身反应或无效T细胞的一种机制，CD137单抗单独无此作用，仅发挥协同作用。但双重作用的机制还不完全清楚。
2.2 在T细胞粘附作用中的意义 CD137共刺激信号促进人T细胞粘附到纤维连结蛋白（FN）。Kim等 ［11］ 发现CD137与其配体的交粘连，降低由CD28调节最大增殖反应所需的CD3信号阈值，协同CD28共刺激促进T细胞粘附到FN上，提高增殖反应。β1整合蛋白抗体可阻断CD137对T细胞粘附到FN上的促进作用，提示CD137可能参与β1整合蛋白活化的作用。转染CD137cDNA的T细胞系在给予CD137抗体后，可对FN产生粘附作用。可以认为，CD137推动T细胞粘附到细胞外基质蛋白，对T细胞活化后的迁移发挥重要作用。
2.3 可溶性CD137（sCD137）的生物学调节作用及其意义 sCD137为活化淋巴细胞分泌的16kD可溶性分子。Michel等 ［14］ 发现淋巴细胞在高活化状态下才分泌sCD137，在淋巴细胞受到强的有丝分裂的刺激导致细胞凋亡时，sCD137的分泌水平上升，但其分泌与淋巴细胞的增殖水平无关。由于CD137本身是一种共刺激分子，因此该研究提示sCD137的表达与释放可能对免疫应答具有负调节作用。临床上也发现肿瘤细胞可分泌sCD137，由此为肿瘤细胞提供抑制肿瘤免疫机制或免疫逃避机制。
2.4 在肿瘤细胞表面的表达 机体具有严格的免疫监视功能，肿瘤逃逸机体免疫监视的机制是目前免疫学研究的热点之一。某些肿瘤细胞表面在缺乏共刺激分子B7时，不能诱导机体产生有效的免疫应答，CD137L/CD137是B7/CD28之外的一对重要的T细胞共刺激信号分子，但CD137配体在肿瘤细胞表面的表达情况与肿瘤发生的关系尚不明确。CD137L在几种肿瘤细胞株上的表达不同，在Jurkat细胞株上高表达，在HL-60、K562细胞株上表达较低，在HT-29细胞株上基本不表达，这与已经发现的一些参与T细胞活化的分子，如MHC-1、CD80、CD86在不同种类的肿瘤细胞上的表达不同是一致的。有人检测了来自结肠癌、肺鳞癌、乳腺癌和肝癌的9株细胞系，发现这些细胞均不同程度表达CD137L，表明CD137L在肿瘤细胞上的表达是普遍现象，而且还发现，胚胎细胞系也表达CD137配体，但正常新分离的外周血单个核细胞则不表达CD137配体，说明CD137配体在肿瘤细胞的表达不具有肿瘤特异性，可能与肿瘤细胞的快速生长有关。
CD137在人类肿瘤细胞上的表达具有普遍性，Salih等 ［15］ 研究发现人的不同癌细胞株和来源于这些细胞株的实体瘤及人体肿瘤细胞上均有CD137L的表达，将肿瘤细胞与CD137抗原融合蛋白共孵育后发现可引起肿瘤细胞分泌IL-8，提示CD137配体将其与CD137结合产生的信号传导给瘤细胞，同时CD137配体在瘤细胞表面的表达可作为一种共刺激分子，引起共同培养的T细胞分泌以IFN-γ为主的细胞因子。因此可以认为CD137配体在肿瘤细胞上的表达可能影响T细胞-瘤细胞之间的相互作用。Brollk等 ［16］ 发现CD137表达与肿瘤血管壁及恶性肿瘤高度相关。Salih等 ［17］ 发现在恶性血液病患者血清中有sCD137存在，且sCD137L可能调节体内细胞间CD137/CD137L的相互反应。
为了深入研究CD137与人类疾病的关系，Lotz等 ［18］ 将CD137基因进行了染色体定位，发现CD137存在于lp36.1，CD137基因在染色体的位置与TNFR受体家族其它几个成员非常接近，如TNFR-Ⅱ位于lp36.1～lp36.3，CD30、OX40、TRAMP/Apo-3也均位于lp36区。大量研究表明lp36区缺失与恶性肿瘤的发生明显相关，该区非随机染色体置换可见于多种血液系统恶性病变，人类成神经细胞瘤常有lp35～36.1的缺失，急性非淋巴系白血病和骨髓增生异常综合征与t（1;3）（p36;q21）相关。
3 在肿瘤应答的免疫机制
3.1 对T细胞及细胞因子的调节 Kim等研究4-1BB单抗介导的抗肿瘤免疫依赖于CD4 + T、CD8 + T细胞的共同参与 ［11］ 。但对于CD137调节T细胞的机制尚未形成统一看法。Lee等 ［19，20］ 研究结果表明，CD137介导NF-kB的活化进而通过上调bcl-x L 和bfl-1的表达延长CD8 + T、CD4 + T细胞的生存，促进其增殖。CD137对于T细胞循环周期的增加具有特异性，但对T淋巴细胞生存期的延长无特异性。
一些学者认为CD137对T细胞的增殖效应与肿瘤坏死因子 受体相关因子2（TRAF2）有关，Saoulli-K等 ［21］ 研究发现TRAF2缺陷鼠与不表达TRAF2功能区的小鼠对sCD137L与CD3单抗的协同刺激无反应，但却保留了对CD28的反应。Jennifer等 ［22］ 运用AK-限制的共刺激依赖的T细胞杂交瘤C8.A3研究发现，在CD3单抗的协同刺激下，CD137在C8.A3细胞上聚集诱导细胞TRAF2的浓度升高，Ye-H等 ［23］ 分析了TRAF2与CD137复合体的晶体衍射结构，发现CD137存在两个被TRAF2识别的保守序列。
3.1.1 对CTL效应的调节 CD137共刺激途径是诱导细胞毒T细胞（CTL）效应的强有力的信号。Linda等 ［24］ 研究还发现CD137信号通路能够在肿瘤特异性CTL的激活中代替CD4 + T细胞的辅助作用。因为初始CTL细胞表面不表达CD137，CD137信号通路的激活需要其受体的表达上调，这需要TCR与CD28的共同刺激，阻断CD28共刺激途径可减弱可溶性抗CD137激活的Th细胞依赖性的CTL效应。与CD40激活的CTL相比，可溶性抗CD137单抗可直接激活CTL效应，不需通过树突状细胞（DC）的活化。CD137信号通路位于CD40的下游，这种可溶性单抗的处理可代替CD40介导的Th细胞或可溶性抗CD40Ab活化的APC的作用。
3.1.2 对NK细胞的调节 Ryan等 ［25］ 研究发现，应用可溶性CD137单抗或CD137L转染的细胞激活NK细胞相关的CD137的信号通路可刺激NK细胞的增殖与IFN-γ的分泌。而且他们还发现，CD137刺激的NK细胞上高粘附性IL-2受体（CD25）的表达有所上调，对IL-2具有高反应性，抗CD25可完全阻断NK细胞的增殖，因此可以认为CD137促进NK细胞的增殖与CD25的表达上调具有高度相关性。但CD137介导的信号通路功能上与自然杀伤性受体有所不同，因为CD137L不能增强NK细胞的杀细胞活性。
3.1.3 对细胞因子的调节 CD137/CD137L共刺激途径对细胞因子的分泌有着调节作用。Li等 ［26］ 应用鼠肿瘤引流区淋巴结细胞（TDLN）研究发现在抗肿瘤T细胞的产生中CD28共刺激途径中CD137信号通路具有极化效应，即促进Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的分泌;抑制Th2型细胞因子IL-4、IL、IL、6、IL-10的分泌，降低维持细胞反应及IL-2产生所需的CE28刺激信号的阈值而发挥上述作用。
表达相同水平CD137L的不同肿瘤细胞对T细胞分泌IFN-γ的影响是不同的，但这些肿瘤细胞表达不同水平的CD137。进而推测不同肿瘤细胞对T细胞分泌IFN-γ的影响不同可能是其表面CD137表达差异所造成的，肿瘤细胞表面的CD137与T细胞上的CD137相互竞争与肿瘤本身的CD137L结合，使产生的协同刺激信号减弱，减弱了对IFN-γ分泌的刺激。肿瘤细胞上CD137L与表达在CHO细胞上的CD137结合后，可促进肿瘤细胞分泌IL-8，但作用不具有普遍性，而且CD137L的表达水平与对肿瘤细胞分泌IL-8的影响无一定的相关性。但现在还不清楚其机制，可能与不同肿瘤细胞表面CD137L与CD137作用后信号转导能力不同有关，尚有待进一步的研究。
3.2 影响CD137信号通路效应的因素
3.2.1 微环境对CD137信号通路效应的影响 大多数的CD137介导的促进细胞增殖的证据均来自体外实验，如应用胸腺嘧啶脱氧核苷酸，或应用抗CD3单抗进行处理细胞的直接作用 ［27，28］ 。应用过继转染的CFSE标记的P1CTL，Kenneth等 ［29］ 发现，抗4-1BB单抗不能促进肿瘤负荷鼠中P1CTL的增殖。这两种不同的结果使研究4-1BB介导的抗肿瘤效应是否与微环境的作用有关成为必要。
3.2.2 肿瘤抗原对CD137信号通路的影响 当肿瘤负荷达到一定程度，即长成大肿瘤时，过继性转染的CTL效应只能缩小肿瘤体积，而不能完全产生肿瘤排斥效应。Kenneth等 ［29］ 人研究发现，对大体积J558肿瘤负荷的RAG2（-/-）鼠进行肿瘤特异性CD8 + T转染同时用抗4-1BB单抗进行处理可明显增强肿瘤排斥效应，延缓肿瘤的生长，但仍不能产生完全的抗肿瘤效应。
Robert等 ［30］ 研究发现CD137单抗能增强抗肿瘤应答反应，但在肿瘤抗原植入的不同时期进行处理抗肿瘤效应不同，在肿瘤攻击早期进行CD137单抗的处理产生的抗肿瘤效应不及肿瘤已经形成时进行处理。这一发现表明，这种单抗作用于已经活化的肿瘤抗原。而且他们还发现，肿瘤攻击后用4-1BB特异性单抗进行处理，在第3～6天和21～24天小鼠可检测到CD8 + T细胞亚群刺激产生的有效的抗肿瘤免疫反应，这一发现表明这种重要的TNFR超家族成员的持续的功能的表达很可能是逐渐增长的肿瘤的持续性抗原刺激的结果。
Wilcox等 ［31］ 发现鼠肿瘤模型接受与T细胞共刺激分子匹配的单克隆抗体4-1BBmAb治疗后肿瘤的消退是由于肿瘤抗原特异细胞毒T细胞反应的增强，B16-F10黑色素瘤一旦作为实体瘤或转移瘤建立时，对抗4-1BBmAb的治疗即产生耐受，这是因为在肿瘤的扩张性生长中，肿瘤抗原特异CTL发生了免疫忽视，而不是其超敏或缺乏阻止了抗4-1BBmAb的共刺激。用肿瘤抗原的多肽免疫接种，打破CTL免疫忽视，虽不足以刺激有效的CTL反应，但在抗4-1BBmAb诱导的CTL反应，已形成的肿瘤消退中是必要的。以上实验说明，活化的肿瘤抗原是4-1BB发挥抗肿瘤效应的必不可少的条件。
3.2.3 细胞因子对CD137信号通路的影响 不同细胞因子与细胞因子抗体混合可调节同种异基因CD4 + 和CD8 + T细胞上4-1BB和CD28的表达。Vinay等 ［32，33］ 鼠实验表明若IL-2、IFN-γ、IL-12和抗IL-4存在时，初始CD4 + T细胞分化为Th1细胞，表达非常少量的4-1BB，而高表达CD28;初始CD8 + T细胞分化为分泌IL-2、IFN-γ的Tcl细胞，4-1BB的表达无上调，但CD28可高表达。而在IL-2、IL-10、IL-4和抗IFN-γ抗体存在时，初始CD4 + T细胞分化为Th2细胞，高表达4-1BB和CD28，初始CD8 + T细胞分化为Tc2细胞，上调4-1BB和CD28的表达。这种共刺激分子在Th、Tc亚群上的不同表达是因为4-1BB仅触发Th2和Tc2细胞的增殖和IL-4的产生，而且4-1BB信号参与调节CD28共刺激信号触发CD4 + 和CD8 + T细胞的分化，以利于Th1和Tc1的产生和维持长期生存，但不参与CD28 + T细胞毒性的产生。
3.2.4 CD137的信号转导是CD40依赖性的 CD137的信号转导是CD40依赖性的。Robert等 ［30］ 研究发现当用CD40L特异性单抗阻断CD40/CD40L途径时CD137介导的肿瘤免疫应答的产生就会受到抑制;在CD40 -/- 鼠中获得了同样的结果。但是肿瘤负荷的CD40L -/- 鼠在4-1BB单抗的处理下能够产生有效的抗肿瘤免疫应答。通过不同的 实验对这两种结果进行评估，发现同样进行4-1BB单抗处理，CD40L -/- 鼠（37%）的抗肿瘤免疫效应与野生鼠（67%;P=0.024）相比有所下降，但比未进行4-1BB单抗处理鼠（0;P=0.0001）及CD40 -/- 鼠（6%;P=0.0307）相比又有所增强。这些数据表明可能存在CD40第二配体;4-1BB介导的抗肿瘤效应的信号的很可能是通过CD40传导的，因为在CD40 -/- 鼠中完全不能检测到抗肿瘤应答反应。
4 CD137在肿瘤免疫治疗中的作用
发现鼠类在使用4-1BB抗体后，对接种同种个体的肿瘤细胞免疫力增强。Sabel等 ［34］ 将人类肿瘤细胞及淋巴细胞接种给严重联合免疫缺陷鼠体内，在给予CD137单克隆抗体后，淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫效应降至极低水平，肿瘤呈进行性生长，提示CD137参与介导外周血淋巴细胞抗肿瘤效应，抗CD137单克隆抗体具有阻断CD137介导的抑制肿瘤的作用。Chen等 ［35］ 发现将IL-2基因及CD137L基因通过腺病毒转入结肠癌肝转移瘤细胞（MCA26结肠癌细胞株的小鼠模型）后，应用CD137抗体可显著延长小鼠的生存时间，提示通过CD137配体转导的信号通路与IL-2共同作用可提高T细胞及NK细胞对肿瘤的杀伤效应。Kim ［36］ 系统的研究了CD137单克隆抗体在鼠类颅内肿瘤、肺转移瘤等模型的肿瘤免疫中所起的作用，发现CD137单克隆抗体对颅内肿瘤具有增强其抗肿瘤免疫的作用，可延长实验鼠模型的生存时间，个别可治愈，但CD137单克隆抗体对肺转移瘤只具有微弱的抗肿瘤免疫的效果;对B16/D5黑色素瘤则无效。
5 与GVHD的关系
Nozawa等设立了骨髓移植后移植物抗宿主病（GVHD）小鼠模型，用抗4-1BBL单抗进行处理有效地抑制了CD8 + T细胞的增殖，IFN-γ的分泌以及CD8 + T细胞介导的杀细胞效应，但对于CD4 + T的扩增与活化没有抑制作用。而且在慢性GVHD模型中，抗CD137L单抗的处理却增加了分泌IL-4的CD4 + T细胞的数量。可见抗CD137L单抗在急慢性GVHD的调节机制中发挥不同的效应 ［37］ 。但Blazar等研究发现，在体内移植物抗宿主病（GVHD）的异源免疫反应中，CD137/CD137L对CD4 + T、CD8 + T细胞的调节程度几乎是相等的。而且宿主抗CD137单抗可通过支持异源免疫反应提高骨髓移植后适当数目的供体脾细胞的移植物抗白血病（GVL）效应，使白血病缓解 ［38］ 。对于CD137在GVHD中调节CD4 + T、CD8 + T的作用机制还有待于研究，但可以认为CD137为改变骨髓移植后异源T细胞的GVHD和GVL效应提供了一种新的思路。
6 结语与展望
综上所述，CD137作为一种共刺激分子广泛存在于免疫细胞、组织细胞和肿瘤细胞表面，通过多种途径调节CD8 + T、CD4 + T细胞的增殖、分化与细胞因子的分泌，调节NK细胞的增殖与效应，进而促进机体的抗肿瘤免疫应答。但目前为止，还不完全清楚抗CD137单抗促进机体抗肿瘤免疫应答的机制。而且，抗CD137单抗抗肿瘤效应的研究仅限于动物实验，尚需对抗CD137单抗在肿瘤治疗的临床应用方面进行更深一步研究。
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作者单位:221002江苏徐州医学院附属医院血液科
（收稿日期:2004-10-08）