抑肽酶与体外循环

　    抑肽酶是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂。早在60年代就开始用于急性胰腺炎的治疗。1987年荷兰Dr.Van Oevelen首先报道了在体外循环时应用大剂量抑肽酶对凝血机制影响的临床研究结果，在世界范围内引起了很大的反响。之后抑肽酶被广泛的应用于体外循环手术 ［1］ ，大大地促进了心脏外科的进展。经多年的临床实践，证实抑肽酶具有血液保护、心肌保护及肺保护的作用，应用大剂量抑肽酶可以明显减少心脏外科手术后的渗血，消除因心脏外科手术后渗血导致的并发症，尤其减少体外循环术后全身炎性反应、心肌损伤和肺损伤。本文就抑肽酶与体外循环的关系进行综述。

　　1 抑肽酶的抗炎作用 ［2］

    CPB可诱发包括补体系统、激肽系统、凝血系统、接触系统、白细胞、血小板激活及细胞因子释放等不同途径的炎性反应 ［3～5］ ，这些多种炎性介质可导致多种损伤，从组织损伤到器官功能失调，发展到多器官功能衰竭。其并发症主要是心肺功能障碍、血液凝固障碍。

    体内许多炎性级联反应均与丝氨酸蛋白酶有关。抑肽酶为广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、白细胞的弹性蛋白酶、血管活性酶（激肽释放酶、缓激肽酶）、凝血系统酶（尤其Ⅻ因子、Ⅺa因子）、纤溶酶及补体系统均可与活性中心特异性结合。在CPB中大剂量应用抑肽酶，使血液中抑肽酶浓度达到某一峰值时，即可抑制炎性级联反应中的某些酶释放而起到抗炎作用。

　　2 抑肽酶的心肌保护作用

    抑肽酶作为一种低分子蛋白酶抑制剂，具有多种生物学功能，其对心肌细胞缺血再灌注损伤的保护作用得到了重视。Gurevitch等动物实验表明:在心肌缺血之前抑肽酶对心肌无任何抑制作用，但在缺血期应用则具有心肌保护作用，能改善再灌注心肌的收缩功能 ［6］ ，减少缺血期心肌的收缩，减少再灌注期房-室分离的发生率，减少心肌CPK的释放 ［7］ 。

    抑肽酶对心肌保护的主要机制 ［8］ ，是通过维持心肌结构的完整性来实现的。抑肽酶能改善低温缺氧心脏的复灌条件，明显提高低温停搏心脏ATP的保存量和St.ThomasⅡ停搏液对心肌超微结构的保护效果。该作用是通过抑制低温停跳期间“冷损伤因子”导致的冠脉内皮系统的损伤来实现的。

　　3 抑肽酶的肺保护作用 ［9］

    目前CPB术后肺损伤仍然是一个主要并发症，CPB所引发的炎性反应是造成肺损伤的主要原因。血液与体外管道接触，白细胞被迅速激活并在肺内聚集，可通过产生氧自由基，蛋白水解酶类以及激活内皮细胞释放内皮系统等物质破坏组织和肺血管的舒缩状态。此外血液的接触活化还通过内源性凝血系统和激肽系统激活补体释放C 3a 、C 5a 等具有强烈趋化活性炎性介质，与中性粒细胞相互作用共同破坏毛细血管的通透性，导致间质水肿和细胞液外渗。

    CPB期间，腔静脉阻断后肺血流减少，血液只能通过分布不均匀的支气管动脉和侧支血管进入肺脏。因此，肺脏相对其他器官处于隔离状态，代谢旺盛，氧耗量大，容易发生缺血性损害。此外，肺血管内皮细胞缺氧可发生线粒体肿胀和细胞水肿，血流再灌注时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等会导致更严重的缺血—再灌注损伤 ［10，11］ 。

    抑肽酶是从牛肺、胰腺或其他组织提取出的一种多肽丝氨酸碱性蛋白酶抑制剂。抑肽酶能抑制纤溶酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等体内多种蛋白酶，既可阻断内源性凝血通路又保护外源性凝血通路，既能保护血小板，抑制白细胞的激活，又有全身抗炎作用，具有确实有效的血凝麻醉作用。减少CPB中产生的炎性蛋白酶，减轻肺脏和全身炎症反应，保护血小板，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生激活，并能加速抗炎因子IL-10的释放，抑制白细胞的激活肺内聚集和扣留，减轻体外循环后肺损伤和通气功能障碍，改善术后肺功能 ［12，13］ 。

　　4 抑肽酶的血液保护作用

    在CPB期间由于血小板的损害而导致心脏术后非外科性出血等并发症已日渐得到重视。血小板在CPB期间明显减少，这与心肺机的异物表面、氧合器及心内吸引产生 的气血接触和剪切应力、肝素和鱼精蛋白应用以及低温、血液稀释等有关 ［14］ 。

    蛋白酶抑制剂———抑肽酶与血浆蛋白酶的血浆活性点可逆地结合，使之灭活。心脏手术前、手术中使用抑肽酶能缩短出血时间、明显减少术后出血量和输血量，并通过直接和间接的作用以保护血小板的功能。

    应用抑肽酶预防CPB期间血小板功能损害，使血小板处于暂时、可逆的休眠状态，避免转流期间受损，术后可发挥正常止血功能。抑肽酶保护血小板的作用机制为 ［15，16］ :抑制因子Ⅻa的激活和激肽释放酶的作用，减少凝血接触相的激活继而减少凝血酶的产生及纤溶的激活，减轻对血小板的刺激。抑制纤溶酶，减少血小板膜糖蛋白Ⅰb和纤维蛋白原的降解，维持血小板形态的完整，保护其粘附、聚集等功能。抑制激活的蛋白C，使因子Ⅴa、Ⅷa和纤溶酶原激活抑制物的灭活减少，发挥起抗纤溶及保护凝血作用，改善血小板、花生四烯酸代谢，减少TXA 2 的产生，减少血小板纤维蛋白原受体的暴露，减少血小板的聚集，从而起到保护血小板的作用。

    综上所述，抑肽酶在CPB中不仅具有卓越的血液保护作用，还具有良好的抗炎症、心肌保护及肺保护作用，可为CPB患者带来诸多的益处。

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　　作者单位:200030上海市胸科医院

    （编辑:文 静）