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尽管急性胰腺炎在起病初期为局限性炎症，却具有导致全身并发症的倾向 ［1］ 。急性胰腺炎时最初的病理变化是腺泡细胞的损害，继之以细胞因子的产生释放、炎症细胞的浸润，从而触发一系列炎症反应，而这一“瀑布样”反应最终决定了急性胰腺炎的病情和转归。
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，作为细胞死亡的两种基本方式，它与细胞坏死的最大区别在于凋亡是细胞的主动死亡过程，需要基因的转录和蛋白质的表达，凋亡细胞形成凋亡小体，被吞噬细胞识别、吞噬，吞噬后吞噬细胞不被激活而不引起机体的炎症反应。而坏死则包括了细胞膜破裂、细胞裂解，并引起机体的炎症反应。
近年来的研究发现，细胞凋亡参与了急性胰腺炎的病程，并在其中起了重要的作用。
1 胰腺腺泡细胞凋亡与胰腺炎严重程度
大多数动物结扎胆总管后可诱发轻型胰腺炎，时间长则发生胰腺萎缩。但结扎负鼠胆总管后则导致重症胰腺炎。为什么同样的方法在不同种系的动物中会诱发不同的胰腺炎类型，现在原因尚不清楚，推测与胰腺中浸润的炎性细胞的种类不同有关 ［2］ 。Kaiser等 ［3］ 观察了结扎胆总管诱导胰腺炎的大鼠和负鼠的胰腺组织，发现负鼠在结扎胆总管7天后，有超过50%的胰腺组织坏死，炎症反应剧烈。而在大鼠的轻型胰腺炎标本中观察到的是大量的胰腺腺泡细胞凋亡，几乎没有炎症反应。由此他推测两者的差异在于腺泡细胞的死亡方式的不同:负鼠胰腺腺泡细胞发生了坏死，而大鼠腺泡细胞发生的是凋亡。这说明胰腺腺泡细胞的不同死亡方式与胰腺炎病理类型相关，腺泡细胞凋亡可能是机体对损伤的较为有利的反应。在另外三种非侵入性的胰腺炎动物实验中，也观察到重型胰腺炎组织坏死明显，基本上不发生凋亡，而轻型胰腺炎则以腺泡细胞的凋亡为主。
通过这些实验，可以推出这样一个假说:在损伤因素的作用下，胰腺腺泡细胞的死亡方式与胰腺炎的严重程度关系密切，细胞凋亡与其呈负相关。如果此假说成立，那么通过诱导或抑制腺泡细胞的凋亡，就应该可以调控胰腺炎的严重程度。Kaiser等 ［4］ 用可以抑制细胞凋亡的亚胺环己酮（CHX）注射大鼠后再结扎其胆总管，结果出现了胰腺坏死和脂肪坏死，其表现明显较单纯结扎胆总管的大鼠胰腺炎严重。而Bhatia等 ［5］ 先用植物制剂CHB诱导致大鼠胰腺腺泡细胞凋亡，再于不同时间点诱发胰腺炎，结果胰腺炎病情均有不同程度的降低，降低程度以细胞凋亡不可逆阶段诱发的胰腺炎为著，可逆阶段诱发者次之，而在凋亡细胞被清除后再诱导胰腺炎则无病情减轻的效果。其他学者采用不同的方法来诱导腺泡细胞凋亡也到了减轻胰腺炎病情的结果 ［6～8］ 。
这些实验结果不仅证实了上述假说，而且也从另一方面解释了胰腺炎的发病机理:在起病初期，各种损伤因素导致胰腺腺泡细胞死亡。如细胞以坏死方式死亡，则引发炎症反应而触发细胞因子网络和白细胞系统的连锁放大反应，最终导致重症胰腺炎的发生;如细胞以凋亡方式死亡，则不引起炎症反应及后续“瀑布样”反应，而只出现轻型胰腺炎。
2 细胞因子与白细胞凋亡
在胰腺炎的发病机制中，以肿瘤坏死因子（TNF）为代表的包括白细胞介素（IL）家族、干扰素（IFN）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板活化因子（PAF）等的大量细胞因子，在SIRS的反应链中具有极为重要的作用 ［9］ 。而过度激活的白细胞对自身组织的损伤则是胰腺炎并发MODS的重要原因 ［10］ 。
大量研究表明，多种细胞因子参与了白细胞凋亡的调控。GM-CSF具有延缓中性粒细胞凋亡的作用 ［11］ ，而TNF-α可以加速中性粒细胞的凋亡 ［12］ 。IL家族对白细胞的作用各异:IL-2、IL-6、IL-15等可以延缓白细胞的凋亡，而IL-10可以通过加速中性粒细胞的凋亡而使体内聚积的白细胞尽快清除 ［13］ 。
在胰腺炎时中性粒细胞和单核细胞激活增多，并在炎症介质、细胞因子的作用下聚集于各重要脏器，并释放各种毒性介质，发挥局部和全身效应 ［9］ 。这两种白细胞过度增生后，机体通过凋亡后吞噬的方式将其清除。但如果白细胞凋亡被延迟，或者凋亡后得不到及时的吞噬而发生迟发性坏死，都将导致炎症的扩大和失控，进而发生SIRS和MODS。因此，白细胞的凋亡可能在胰腺炎MODS的发生机制中扮演了重要的角色。
3 胰腺炎时细胞凋亡的机制和意义
胰腺炎时细胞凋亡的机制目前尚未阐明，不仅涉及损伤因素的性质、强弱，还包括各种细胞因子的作用、细胞膜表面受体的变化、细胞内离子的变化、各种胞内酶活性的改变、核内相关基因的调控、线粒体功能的改变等等 ［14～19］ 。在人类水肿性胰腺炎也检测到大量的腺泡细胞凋亡 ［20］ ，腺泡细胞凋亡与胰腺炎病情的相关性为胰腺炎的治疗提供了新的思路，但目前尚无诱导腺泡细胞凋亡的特异性药物。另外，细胞的坏死或凋亡也并非截然不同，在某些阶段两者可以互相转化，已经进入凋亡进程的细胞在可逆阶段有可能转化为坏死而加重病情。只有在凋亡的不可逆阶段诱发胰腺炎才能达到减轻胰腺炎病情的最佳效果 ［5］ 。浸润到胰腺的中性粒细胞是腺泡细胞坏死的原因，还是腺泡细胞坏死的结果，目前还存在争议 ［21］ ，Scandoval等 ［22］ 和Fujimoto等 ［23］ 的实验显示耗竭中性粒细胞后，胰腺炎严重度降低，腺泡细胞的凋亡数目大大增加，提示浸润到胰腺的中性粒细胞在促使腺泡细胞从凋亡转化为坏死的环节中起了十分重要的作用。
胰腺炎时细胞的凋亡可以淘汰机体内反应差、受损后不能恢复的细胞而不引起炎症反应，同时机体内过度增生的白细胞发生凋亡清除，从而恢复到正常状态，因而具有重要的平衡作用。如果内外环境极度的紊乱，细胞凋亡过快或延迟、比例过大或过小，清除障碍等等，都可能造成各重要脏器的损害，导致MODS的发生。因此，如何启动和调节胰腺细胞凋亡过程，减轻胰腺炎的严重程度，将极大地深化胰腺炎的治疗 ［24］ 。
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作者单位:1Clinical Center，National Institutes of Health，Bethesda，Maryland20892，USA
2吉林省人民医院外科
3四川大学华西医院普外科
（编辑:悦 铭）