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三苯氧胺（TAM）是一种非甾体类抗雌激素药物，适用于各期乳腺癌的内分泌治疗。近年来随着对TAM实验与临床的深入研究，发现大剂量的三苯氧胺（简称HD-TAM）在组织中的浓度为血清中的10～60倍，浓度最高的组织为肝和肺，此外在胰腺、胰腺肿瘤、乳腺癌及其转移组织中的浓度也较高。Del Preter等首次指出TAM可提高晚期肿瘤患者的化疗敏感性，其后McClay EF等率先证实了降低TAM给药量可降低黑色素瘤的疗效，随机试验研究显示TAM加大剂量同时配合化疗能使黑色素瘤的疗效趋于提高。以后的临床研究也证实了HD-TAM对ER非靶器官肿瘤如胃肠道癌、肝癌、肺癌、脑胶质瘤、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌等多种肿瘤具有明显的治疗效果，TAM的抗肿瘤效应存在剂量依赖性 ［1］ 。HD-TAM治疗肿瘤系近年来肿瘤研究的热点之一，本文就HD-TAM在肿瘤治疗领域中应用概况综述如下。
1 HD-TAM的概念及用法
TAM在乳腺癌及其他肿瘤治疗中的常规剂量为20～40mg/d，而HD-TAM的确切剂量尚无统一规定，据近几年有关HD-TAM在肿瘤研究的文献报道，所用剂量均在100mg/d以上。用法及服药时间各异，服药时间4天至数月不等;服药方法有直接从200mg/m 2 ·d开始口服的，甚至更高 ［2，3］ ;也有从80mg/d开始，以后以40mg/d速度逐步递增至320mg/d的，甚至至最大毒性耐受剂量 ［4］ 。Cheng-A-L等报道TAM的血药浓度在2.5microM以上时，具有增强阿霉素诱导的肝癌Hep-3B细胞凋亡及细胞毒作用，其临床应用TAM的剂量为160mg/m 2 ·d，d1～7 ［5］ 。McClay EF等在用HD-TAM配合顺铂治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床试验中发现，TAM剂量低于240mg时对肿瘤治疗无反应，认为Ⅱ期临床试验TAM的推荐剂量应为240mg以上 ［6］ 。Fer-randina G也认为短期TAM治疗肿瘤的剂量应高于常规剂量的4～8倍 ［7］ 。
2 HD-TAM的抗肿瘤机制
复习近年来HD-TAM抗肿瘤研究的有关文献，将其抗肿瘤机制归纳为以下几个方面:（1）逆转肿瘤细胞的多耐药（MDR）。TAM与MDR基因扩增同时产生的P-170糖蛋白竞争在细胞膜上的结合位点，抑制药物的排出，增加细胞内的药物浓度，以达到增敏效应。研究证实HD-TAM可以逆转肿瘤细胞对CDDP、ADM、VLB、VP-16等药物的耐药性。（2）参与凋亡相关基因的调控。研究表明，Bcl-2和Bax表达水平的变化影响着细胞的凋亡状态。当Bcl-2表达水平高于Bax时，细胞凋亡受到抑制;Bax表达水平高于Bcl-2时，细胞凋亡加速。HD-TAM能明显降低肿瘤细胞Bcl-2的表达，上调Bax mRNA，有诱导细胞的凋亡作用 ［8］ 。也有报道TAM诱导细胞凋亡是通过诱导转化生长因子TGF-β 1 而实现的 ［9］ 。（3）HD-TAM对肿瘤细胞Ca 2+ 及PCK有调节作用。TAM抑制肿瘤细胞的增殖可能系通过改变细胞内Ca 2+ 浓度，抑制Ca 2+ 依赖性蛋白激酶C的活性而发挥抗肿瘤作用的 ［10］ 。亦有报道HD-TAM可以通过抑制肿瘤细胞膜的流动性和PKC的活性等双重途径发挥其抗肿瘤作用 ［5］ 。（4）HD-TAM抑制MAPK信号传导通路。MAPK信号传导通路介导的各种丝裂原信号向细胞内传导，与细胞的增殖分化密切相关。Cyclin D1是MAPK信号传导通路的底物，ERK活化后，通过促进Cyclin D1的表达和活化促进细胞周期的进展 ［11］ 。（5）TAM使ER（-）的肺癌细胞中P21WAF1和P27KIP1强烈活化，从而抑制了肿瘤细胞的增殖 ［12］ 。
3 HD-TAM在肿瘤中的临床应用
3.1 脑胶质瘤 Ben-Arush，-M-W等 ［13］ 用TAM治疗3例术后复发的儿童脑瘤（1例为高分级脑干肿瘤男性儿童，2例为第4脑室的室管膜瘤和中脑星型细胞瘤的女性儿童）患者。治疗方法:其中1例单独应用HD-TAM，另2例同时配合VP-16及DXM。结果2例患者表现为肿瘤影像学缩小和临床症状的改善，1例室管膜瘤患者稳定，无并发症的出现，随访期15～30个月，中位随访期17个月。ChangSM等 ［14］ 用TAM240mg/m 2 ·d配合IFN-2α6×10 6 U，皮下注射，3次/周，6周为一周期，共治疗18例放化疗后复
发的进展期脑瘤患者，16例可评价的患者中，12例PD，4例 SD，1例MR。Brandes AA等 ［15］ 用PCB联合TAM的二线方案治疗作为一线方案的手术+放疗+化疗（亚硝脲）后复发的53例脑瘤患者，将疗前已用PCB化疗的34例为A组，卡铂+替尼泊甙化疗的19例为B组。方法:PCB100mg/m 2 ·d、TAM100mg/d，30天为一疗程。51例可评价的患者中，28例多形性胶质母细胞瘤，23例星形细胞瘤。结果:CR2例（4%）;PR13例（25.5%）;NC17例（32%）;总有效率为29.5%;多形性胶质母细胞瘤患者的中位生存期为27W，星形细胞瘤为57W。Broniscer A等 ［2］ 对29例脑干散发的胶质瘤患者进行常规放疗联合TAM，平均放疗剂量DT54GY;TAM200mg/m 2 ·d，从放疗开始至结束，继续服药至52W。结果表明，27例完成了放疗，22例可评价的患者中11例取得了客观疗效;3例CR且无明显毒副反应;中位生存期10.3月，1年生存率（37.0±9.5）%。Pollack IF等 ［16］ 用TAM治疗14例常规治疗方法无效的儿童胶质瘤患者，4例至少稳定3月以上，最长生存17月。但Pollack MJ等 ［17］ 对50例术后胶质瘤患者采用放疗+卡铂+TAM方案的Ⅱ期临床研究尚未发现HD-TAM对延长患者生存期有帮助。
3.2 肺癌 Figueredo等 ［18］ 比较了三组ADM+VP-16+TAM+VPM治疗58例SCLC初治患者，d1给予ADM50mg/m 2 ，d1～3给予VP-16100mg/m 2 ·d。化疗的前3天及后4天给予TAM、VPM，设3个剂量组:Ⅰ组15例，TAM80mg/d、VPM360mg/d;Ⅱ组25例，TAM100mg/d、VPM360mg/d;Ⅲ组18例，TAM100mg/d、VPM480mg/d。结果CR+PR分别为Ⅰ组8例（53%）;Ⅱ组16例（64%）;Ⅲ组10例（56%）。Yang-C-H等 ［19］ 治疗晚期不能手术切除的NSCLC，TAM150mg/m 2 ·d，d1～8;配合VP-1660mg/m 2 +CDDP60mg/m 2 ，总有效率为37.5%，中位生存期47周，1年存活率为44%，较未用TAM者高。国内陈玲等 ［20］ 用TAM负荷-维持剂量的给药方法配合NP及EP方案治疗60例NSCLC患者，TAM320mg，d1为负荷剂量，160mg d2～7为维持剂量。结果显示TAM加化疗组有效率40.0%，化疗组有效率为13.0%。刘佳林等 ［21］ 对40例晚期肿瘤患者进行了随机分为化疗组和TAM+化疗组，结果显示两组的总有效率为75%（15/20）和45%（9/20），其中肺癌CR8例，PR5例。刘仪叙等 ［22］ 对59例难治性肺癌并VPL和（或）TAM治疗，结论TAM可部分改善疗效及1～3年生存期。Yeh KH等 ［23］ 报道了1例术后放化疗后复发大细胞癌患者，该患者用EP方案化疗5周期后病情进展，肺门多枚淋巴结肿大及伴有上腔静脉压迫综合征，后在原方案EP的基础上加TAM150mg/m 2 ·d，化疗5周期后肿瘤几乎完全坏死，缓解期4.5个月。
3.3 消化系统肿瘤 Cheng AL等 ［5］ 对38例无法手术或未经化疗栓塞的原发性肝癌进行TAM治疗的前瞻性研究，TAM40mg/m 2 ，qid，d1～7;ADM60mg/m 2 ，IV，d4;3W为一周期，平均接受3.8周期的化疗（1～12）。结果:PR12例，中位缓解期为7个月;有效及无效的中位生存期分别为10个月和3个月;生活质量（KPS）从（74.0±6.3）%提高至（93.2±4.6）%。作者推荐该方法值得进行Ⅲ期临床研究。Weinlader G等 ［24］ 观察15例对5-FU及CF抗拒的转移性结肠癌患者，采取TAM80mg，bid，d1～9，口服dexverapamil，d7～9，ADM60mg/m 2 ，d8，IV;4周为一周期。平均接受3周期（1～6）化疗。结果:14例患者无1例有效，NC4例，毒副反应包括骨髓抑制、轻度可逆性的高血压等。
3.4 泌尿生殖系统肿瘤 Bergan RC等 ［25］ 用HD-TAM治疗激素抗拒的30例转移性前列腺癌患者的Ⅱ期试验，所有患者均为雄激素拮抗，服药方法:TAM160mg/m 2 直至病情进展。结果1例PR，6例NC，PD+NC7例（23%），中位进展时间间隔2.1个月，中位生存期10.5个月。但Samuels BL等 ［3］ 报道了HD-TAM（首次剂量400mg/m 2 ，维持剂量300mg/m 2 ，d2～14）联合VLB治疗35例转移性肾癌患者，只有1例CR，无PR病例。Hsu CH等 ［26］ 用TAM联合DDP、MTX、VLB治疗膀胱移行细胞癌30例，其中9例肿瘤已侵及肌层，21例无法手术切除或伴有远处转移。给药方法:DDP50mg/m 2 ·d，d1～2;MTX30mg/m 2 ·d，d1.8;VLB3mg/m 2 ·d，d1.8;TAM200mg/m 2 ·d，d1～4;平均接受3.27周期化疗（1～7）。结果26例可评价的患者中CR1例，PR14例，总有效率为58%，中位生存期为8个月。
3.5 恶性黑色素瘤 McClay EF等 ［27］ 较了单用DDP、联合DDP+TAM治疗转移性恶性黑色素瘤的疗效，用药方式为:TAM的首日负荷量160mg，d2～22;维持量20mg/d，d2～22;DDP20mg/d，19例患者中3例PR，3例MR;而对照组的24例患者中1例CR，2例PR。该作者另文 ［28］ 报道了BC-NU、DTIC、DDP联合TAM治疗晚期播散型恶性黑色素瘤的反应率为53%，去掉TAM后的反应率为10%。Semb KA等 ［29］ 用福莫司丁+DDP+TAM治疗转移性恶性黑色素瘤69例，福莫司丁100mg/m 2 ，d1;DDP100mg/m 2 ，1;TAM160mg/d，d1～7，4w为一周期。结果可评价的66例患者CR4例，PR11例，总有效率为22.7%，中位生存时间6.4个月。作者认为与McClay EF报道的用CNU+DTIC+DDP+TAM方案相比未发现有明显优势。McClay EF等 ［6］ 又用TAM联合每周一次的DDP进行转移性恶性黑色素瘤的Ⅰ临床试验，DDP80mg/m 2 ，d2;TAM80mg/d，d1开始，以后以40mg/d递增至最大耐受剂量。结果表明:TAM低于240mg/d时无一例有效。大于或等于该剂量的13例病人中，CR2例，PR3例，MR2例，PD6例。基于该剂量的Ⅱ期临床试验表明，CR无进一步的提高 ［30］ 。此外，O，Day-S-J等 ［4］ 用HD-TAM（320mg/d）配合IL-2治疗转移性恶性黑色素瘤也未能取得满意的效果。
3.6 其他肿瘤 Trump等 ［31］ 用VBL+TAM治疗53例上皮癌，第1、2组的TAM首次负荷剂量分别为150、680mg/m 2 ，d2～13的维持量分别为40、260mg/m 2 ·d;d9～13给予VLB1.5mg/m 2 ·d。第1种及第2种给药方法的TAM、N-des AM血浆浓度分别为4、6及6.04、6.56mmol/L。Stuart等 ［32］ 用口服VP-16胶囊+TAM的方法治疗26例复发耐药的癌症患者，d1～6两组分别给予TAM480、720mg/m 2 d1;d4～6给予VP-16300mg/d;d4时两组TAM的血浆浓度为3～3.5mmol/L;d6TAM、N-des TAM血浆浓度各为4.3、2.7μmol/L。Millward等 ［33］ 用该方案治疗17例晚期实体瘤患者，d1～6给予TAM480mg/d，d4～6给予VP-16300mg/d。结果15例患者中1例PR。Ezzat AA等 ［34］ 比较CHOP与CHOP+TAM方案治疗非何杰金氏淋巴瘤的疗效无明显差异。
4 HD-TAM的毒副反应文献报道的HD-TAM剂量相关毒性反应一般较轻。
Trurup等观察到HD-TAM的神经毒性，如眩晕、震颤、步态不稳等，约半数用HD-TAM（150mg/m 2 ，bid）连用VLB，显示出可逆性的神经毒性 ［14，31］ 。但也有报道更大剂量的 TAM未出现神经毒性，如Berman等用700mg/d的TAM治疗4例白血病患者 ［35］ ;Millward等用低于480mg/d剂量的TAM的实验过程中均未出现神经毒性 ［33］ 。有报道HD-TAM治疗可导致血液粘稠度的增高，可能会增加深部静脉血栓的发生率 ［29］ 。但Rusthoven JJ等在用HD-TAM随机双盲治疗黑色素瘤的研究中并未发现血栓栓塞的发生率 ［36］ 。鉴于目前HD-TAM治疗肿瘤多采取短期疗法，多数患者能较好地耐受，尚未发现严重的毒副反应，随着对其研究的逐步深入，对可能导致的毒副反应尚需进一步观察。
5 小结
HD-TAM的抗肿瘤作用将得到越来越多的实验与临床证实，临床应用HD-TAM治疗肿瘤时，必须考虑到肿瘤类型、与所联合抗癌药物的合理配伍、与其他抗肿瘤生物因子的合用、TAM的最佳剂量选择、给药时间及影响TAM作用的相关因素等问题，有待进一步探讨和总结，为扩大HD-TAM在肿瘤研究领域的应用提供理论依据。
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作者单位:471100河南省孟津县人民医院
（编辑:秋 实）