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结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor，CT-GF）是一种新发现的细胞因子，由TGF-β诱导产生，是TGF-β致纤维化的重要的下游介质。最近研究证实，在实验动物及人的肾纤维化过程中，CTGF的表达与肾小管间质纤维化呈正相关，而肾小管间质纤维化程度与肾功能减退密切相关。CTGF已越来越成为肾脏疾病纤维化研究中的热点 ［1］ 。
1 CTGF与TGF-β的功能联系
CTGF是分子量为36～38kD的富含半胱氨酸的肝磷脂结合多肽，由349个氨基酸残基构成，属于CNN生长因子家族，定位于许多细胞的细胞核中。CTGF在不同细胞中有多样的活性表达。它出现在一些生理过程中如胚胎形成、发育和分化过程中，也出现在一些病理过程中如创伤修复和纤维化进程中 ［2，3］ 。
最近研究表明，CTGF具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导粘附、促进细胞增生和调节血管生成等作用，并参与机体组织的创伤修复过程。另外，CTGF是TGF-β致纤维化的重要的下游介质，可调节成纤维细胞的生长及成纤维细胞和系膜细胞细胞外基质的分泌，在多种器官的纤维化进程中起重要作用。
很多肾脏细胞的体外实验结果表明，CTGF介导TGF-β诱导的纤维结合素和Ⅰ型胶原的增加;在肾脏细胞，TGF-β诱导的一些细胞外基质（EMC）蛋白的沉积与聚集也与CTGF的介导作用密切相关，这些EMC蛋白包括Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、韧粘素和TSP-1等;CTGF通过上调细胞表面整合素的表达而介导此过程 ［4］ ，而且这种CTGF促进EMC蛋白沉积的可被CTGF反义寡核苷酸所抑制。最近研究表明，肾小球细胞TGF-β依赖性肥大的诱导和细胞周期阻滞在G 1 期过程中 ［5］ ，CTGF起重要的介导作用。其 中，细胞周期阻滞在G 1 期是源于Cyclin依赖性酶抑制剂p15，p21，p27的产生，而且TGF-β增加这些Cyclin依赖性酶抑制剂的作用可被CTGF反义寡核苷酸所抑制，由此进一步探究了CTGF和TGF-β在功能上的密切联系。
另外，尚有一些疑问有待进一步研究存在，如Crean JK等研究发现，CTGF在一些实验中表明其可诱导肌动蛋白细胞支架的解聚和减少局部粘附因子 ［6］ ，然而，在同种细胞实验中，TGF-β可很快诱导细胞支架和局部粘附因子的产生。这可能提示了CTGF和TGF-β功能上的一些差异，其内在的机制尚不明确。
2 CTGF与肾脏疾病纤维化
各种进展性肾脏疾病，无论其原发病如何，将最终导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化，进展为终末期肾功能衰竭。在肾小球硬化及肾小管间质纤维化进展过程中，CTGF可能是肾小球、肾小管内皮细胞改变为肌成纤维表型细胞的重要介质。而肌成纤维表型细胞则会合成或促使大量的细胞外基质（EMC）蛋白（如Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型胶原、纤维结合素、层粘连蛋白）在肾小球系膜和肾小管间质内的聚集。这提示CTGF在肾纤维化进程中起着重要作用。多项研究表明，与正常肾组织相比，CTGF在IgA肾病（IgAN）、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）及糖尿病肾病等各种增生及硬化性疾病中表达明显增高，一些动物模型实验结果也进一步证实CTGF表达明显增高和TGF-β的增高是同向的 ［7，8］ 。而在一些无肾小球硬化的微小病变型肾病（MCNS）、膜性肾病（MN）及急性肾小球肾炎中CTGF mRNA仅轻度上调，说明CTGF参与了肾小球增生及硬化的进展。
3 肾脏细胞CTGF表达的调控
最近研究证实，许多生长因子参与CTGF的调控，如肝细胞生长因子（HGF），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-4，血管内皮生长因子（VEGF），但TGF-β是CTGF基因转录的最强、最直接的刺激因子。一定条件下，TGF-β可在30min内诱导CTGF蛋白的表达。LPA及TGF-β刺激后引起CTGF的表达是通过small GTPase RhoA及完整的细胞骨架调节功能来完成的 ［9］ 。另外，Riser等体外实验证明大鼠系膜细胞在高糖或TGF-β的刺激下CTGF在mRNA及蛋白水平均增高，而且重组CTGF加入系膜细胞培养液中可诱导细胞外基质的产生 ［10］ ，这提示高糖可通过促进CT-GF的表达而促进糖尿病肾病肾纤维化的进展。同时，高糖诱导系膜细胞CTGF mRNA水平升高的作用可被TGF-β抗体及蛋白激酶抑制剂部分地抑制，提示高糖刺激的CTGF表达可能被TGF-β及蛋白激酶C依赖的途径介导 ［10，11］ 。CTGF的致纤维化作用提示它是各种纤维变性病变的一个关键的治疗靶点，尤其是作为TGF-β的下游传递者，它通过TGF-β依赖性及非依赖性通道在肾小球硬化及肾小管间质纤维化进程中起关键作用。
4 结语
现已公认，TGF-β是参与肾小球硬化及肾小管间质纤维化的关键的细胞因子 ［12～14］ ，它促进细胞外基质（EMC）蛋白的产生，增加纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖，并通过降低蛋白合成和增加蛋白酶抑制物水平而阻滞基质降解。在实验性肾损害动物模型中抑制TGF-β的生物学活性可减轻细胞外基质的沉积及纤维化的进展。然而，TGF-β还有抑制细胞增殖，抗肿瘤和免疫调节等有益作用，所以通过拮抗它的作用来达到抗纤维化的目的势必会产生不良后果。因此，CTGF作为TGF-β促纤维活性的下游信号介质，探讨其成为更加特异性药物的靶位点的可能性，为以后具有组织特异性手段的基因治疗提供理论基础，成为防治肾脏纤维化领域新的研究热点之一。
【参考文献】
1 Sadlier DM，Connolly SB，Kieran NE，et al.Sequential extracellular ma-trix-focused and baited-global cluster analysis of serial transcriptomic profiles identifies candidate modulators of renal tubulointerstitial fibrosis in murine adriamycin-induced nephropathy.J Biol Chem，2004，279（28）:29670-29680.Epub2004Mar18.
2 Friedrichsen S，Heuer H，Christ S，et al.CTGF expression during mouse embryonic development.Cell Tissue Res，2003，312:175-188.
3 Wang JF，Olson ME，Ball DK，et al.Recombinant connective tissue growth factor modulates porcine skin fibroblast gene expression.WoundRepair Regen，2003，11:220-229.
4 Weston BS，Wahab NA，Mason RM.CTGF mediates TGF-beta-in-duced fibronectin matrix deposition by upregulating active alpha5beta1integrin in human mesangial cells.J Am Soc Nephrol，2003，14:601-610.
5 Wahab NA，Weston BS，Roberts T.Connective tissue growth factor and regulation of the mesangial cell cycle:role in cellular hypertrophy.J Am Soc Nephrol，2002，13:2437-2445.
6 Crean JK，Finlay D，Murphy M，et al.The role of p42/44MAPK and protein kinase B in connective tissue growth factor induced extracellular matrix protein production，cell migration，and actin cytoskeletal rear-rangement in human mesangial cells.J Biol Chem，2002，277:44187-44194.
7 Twigg SM，Cao Z，Mclennan SV，et al.Renal connective tissue growth factor induction in experimental diabetes is prevented by aminoguani-dine.Endocrinology，2002，143:4907-4915.
8 Liu BC，Chen Q，Luo DD，et al.Mechanisms of irbesartan on in preven-tion of renal lesion in streptozotocin-induced diaetic rats.Acta Phar-macol Sin，2003，24:67-73.
9 Hahn A，Heusinger-Ribeiro J，Lanz T，et al.Induction of connective tissue growth factor by activation of heptahelical receptors.Modulation by Rho proteins and the actin cytoskeleton.J Biol Chem，2000，275:37429-37435.
10 Riser BL，Cortes P，Denichilo M，et al.Urinary CCN2（CTGF）as a possible predictor of diabetic nephropathy:preliminary report.Kidey Int，2003，64:451-458.
11 Murphy M，Godson C，Cannon S，et al.Suppression subtractive hy-bridization identifies high glucoses levels as a stimulus for expression of connective tissue growth factor and other genes in human mesangial cells.J Biol Chem，1999，274:5830-5834.
12 Bottinger EP，Bitzer M.TGF-bata signaling in renal disease.J AmSoc Nephrol，2002，13:2600-2610.
13 Blom IE，Van Dijk AJ，Wieten L，et al.In viTRO evidence for dif-ferential involvement of CTGF，TGF-bata，and PDGF-BB in mesangial response to injury.Nephrol Dial Transplant，2001，16:1139-1148.
14 Lan HY.Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation mecha-nisms in proximal tubule cells.Curr Opin Nephrol Hypertens，2003，12:25-29.
作者单位:1100730北京同仁医院检验科
2100083北京大学肿瘤医院病理科
（编辑:文 静）