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重症脓毒症患者细胞因子的监测及其预后的相关研究

来源:中华医学研究杂志
摘要:【摘要】目的评价重症脓毒症患者(severesepsis)重症脓毒症患者细胞因子动态表达与预后的相关性。方法28例重症脓毒症患者,住院期间测定1、3、7、10、13天测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)。结果28例患者中,12例存活,16例死亡。所有的患者都......

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    【摘要】  目的  评价重症脓毒症患者(severe sepsis) 重症脓毒症患者细胞因子动态表达与预后的相关性。方法  28例重症脓毒症患者,住院期间测定1、3、7、10、13天测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)。结果  28例患者中,12例存活,16例死亡。所有的患者都表达为高的前炎因子和抗炎因子。在所有死亡的病例中,TNF-α在第13天、第17天,IL-6在第3天表达为较高的水平,而IL-10在3天、10天、13天初测到。结论  前炎因子对死亡患者的预见性、相关性不足,抗炎因子中IL-10在第3天、第10天的表达与预后呈负相关。在重症脓毒症患者中动态测定细胞因子的表达是一种早期的、连续的,可预见的方法。

  【关键词】  重症脓毒症;细胞因子;预后
 
  Cytokine production expression as predictors of outcome for patients with severe sepsis

  CAO Yi-fei, WU Yun-fu, QIAN Yu-jun.

  Suzhou No4 Hospital, Suzhou 215001,China

  【Abstract】  Objective  This study was performed to evaluate the impact of cytokine expression as markers of immune status for the final outcome of severe septic patients.Methods  The study included 30 patients with severe sepsis due to community-acquired infections. Concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-10 in serum were determined on admission and on days 3, 10, 13, and 17 during hospitalization.Results  Of the 30 patients enrolled, 12 survived, while 16 died during their hospital stay. All patients had significant higher pro- and anti-inflammatory cytokine levels than healthy individuals. In nonsurvivors, higher levels in serum of TNF-α on days 13 and 17; IL-6 levels on day 3; and IL-10 on days 3, 10, and 13 were found. Independent risk factors of mortality were IL-10 levels on days 3 and 10. Several pro- and anti-inflammatory cytokines are oversynthesized during severe infections, especially in patients with a poor outcome.Conclusion  Cytokine expression is an early and constant predictive marker for survival in severe sepsis, while serum IL-10 levels on days 3 and 10 have negative prognostic value for the final outcome.

  【Key words】  severe sepsis;cytokine;prognosis

    自从脓毒症被描述到现在,由于其复杂的临床过程加大了治疗的难度其死亡率一直居高不下[1]。虽然近年来对人体的病理生理有了突破性的认识,并采取了一些创新的治疗技术,但是重症脓毒症的死亡率依然保持在40%[2],在合并脏器衰竭和休克的患者,有些甚至已超过了50%。免疫系统在脓毒症发病机理表现为关键的角色,近年来的研究显示[3],脓毒症表现为二个阶段,第一阶段主要为前炎因子的表达,如肿瘤坏死因-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-12(IL-12),可能有白细胞介素-6(IL-6)的表达,对有效的炎症反应来说,前炎因子是必需的,但是过量的表达就导致了器官的功能不全,增加了死亡率;而在第二阶段,抗炎因子,如白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-13(IL-13)、白细胞介素-4(IL-4)和前列腺素E2的释放中和了正在进行的炎症反应[3]。我们对重症脓毒症患者连续监测17天内血浆 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的表达,评价细胞因子与预后的相关性。

  1  材料与方法

  1.1  患者来源  选择2003年12月~2004年12月综合性医院内28例ICU患者,其中男16例,女12例,年龄23~86岁,平均年龄(64.6±5.2)岁。外伤、HIV、嗜中性粒细胞减少症、肾衰、肝衰及免疫抑制治疗者被排除。所有的患者入ICU后均进行APACHEⅡ评分以评估严重程度。另一组12名为健康对照组,其中男7例,女5例,年龄25~82岁,平均年龄(62.8±6.7)岁。

  1.2  脓毒症的诊断标准[4]  符合下列二项者,且存在感染的证据。(1)体温>38℃或<36℃;(2)心率>90次/min;(3)呼吸频率>20次/min或PaCO2<32mmHg;(4)白细胞>12.0×109/L或<4.0×109/L和未成熟白细胞>10%。

  1.3  重症脓毒症(severe sepsis)的诊断标准  符合以下一项者。(1)血压过低(收缩压≤90mmHg或平均动脉压≤65mmHg或收缩压比基础血压下降>40mmHg);(2)PaO2≤75mmHg排除肺部原发病;(3)酸中毒pH≤7.3or BE≥5mEq;(4)尿量过少,每小时尿量<30ml持续2h(在足够的液体补足后);(5)神志的改变;(6)凝血障碍,凝血酶原时间延长>1.2倍,D-二聚体≥500μg/L或血小板≤100,000/μl。

  1.4  脓毒症休克(septic shock)  定义为严重的低血压持续>1h(补充足够的液体和使用血管活性药物后)。

  1.5  感染的证据  (1)血、尿、痰标本的培养;(2)B超,CT,胸片以明确感染的部位。

  1.6  样本采集  所有患者入院后即刻、第3天、第10天、第13天、第17天,共五次采集静脉血5~10ml,同期采集健康对照组血样标本,要求30min内保存在-40℃低温冰箱直到分析。

  1.7  测定方法  酶联法(ELISA)测定血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10。

  1.8  统计学分析  监测结果以均数±标准差(x±s),用SPSS6.0软件进行统计学处理,t检验,P<0.05为差异有显著意义。

  2  结果

  实验组中肺部感染12例,腹部感染9例,尿路感染5例,严重皮肤感染2例;28例患者中12例存活,16例死亡。存活组与死亡组年龄、性别、APACHEⅡ评分差异均无显著性(见表1)。42.9%患者在入院48h后发展为脓毒症休克,其中7例死亡(58.3%);其余的16例患者在住院期间未发生严重的血液动力学障碍。健康对照组血浆细胞因子正常值为TNF-α≤13pg/ml、IL-6≤2.6pg/ml、IL-8≤2pg/ml、IL-10≤4pg/ml。实验组中血浆细胞因子水平明显高于对照组(P<0.01)。死亡组中TNF-α在第13天、第17天明显高于存活组(P<0.05),而第3天、第10天则无明显差异(见表2);死亡组与存活组比较只有在第3天有明显增高的IL-6水平(P<0.05),IL-10在第3天(P<0.01),第10天(P<0.05)明显增高,存活组的IL-10水平在入院后直线下降,两组中IL-8水平差异无显著性。

  表1  死亡组与存活组一般资料的比较一般资料   略

  表2  脓毒症患者各时间段血浆细胞因子的比较时间段和组别   略

  3  讨论

  自从约50年前Borden首次报道革兰阴性杆菌所致感染性休克是由内毒素引起后,研究者们对细菌内毒素所引起的一系列机体病理生理变化进行了深入的研究,并探索了一些相关的治疗对策。80~90年代人们在研究中发现[5],细菌内毒素刺激单核/巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF), IL-1等关键细胞因子并产生级联效应导致大量炎症介质的过度释放,引起全身炎症反应,在脓毒症病理生理过程中起十分重要的作用,是脓毒症引起广泛组织细胞损伤、诱发多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome ,MODS),进而导致患者死亡的关键。内毒素激活多种炎症细胞:包括单核吞噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、内皮细胞等。内毒素激活细胞的主要受体是CD14+,内毒素结合CD14+后可促使细胞分泌: TNF-α、IL-1等,后者进一步促进其它炎症介质的瀑布式分泌,引起广泛的炎症反应激活。脓毒症[6]是一种以感染和系统性炎症反应为特征的综合征,表现为发热和白细胞增加,病死率>35%。机体反应所致细胞因子介导凝血系统的激活和纤溶系统的抑制,最终可使脓毒症发展为DIC,反过来促使器官衰竭并造成不良预后。美国学者Bone提出了著名的代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome ,CARS)假说[7],指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致,在两者交替制衡后,抗炎机制往往占优势,并导致免疫抑制。研究表明:脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制,同时,非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃状态。

  在炎症反应中,许多前炎因子的释放引起了炎症反应。脓毒症患者前炎因子水平与预后相关,如TNF-α、IL-6等[8],然而,脓毒症不仅与前炎因子有关,而且与抗炎因子有关[9],如IL-10、TGF-β1(转化生长因子β1)等,IL-10是免疫抑制的重要细胞因子,与脓毒性休克的预后明显相关。我们的研究也显示脓毒症患者的细胞因子水平明显高于健康对照组,监测细胞因子水平是对免疫状态评价的一个较好的指标,然而在不同的时间段,细胞因子的水平不同,存活组TNF-α在第13天、第17天,IL-6在第3天,IL-10在第10天、第13天明显高于死亡组。前炎因子和抗炎因子的增高发生在病情较晚的时候。脓毒症患者预后最重要的危险因素是免疫抑制,高浓度的IL-10能够早期的描述此种状态,而在后期增高的IL-10是需要高度警惕的指标。

  【参考文献】

  1  Rangel-Frausto MS, D Pitter, M Costigan, et al.The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA,1995,11:117-123.

  2  Balk RA.Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock. Crit Care Clin,2000,16:337-352.

  3  Cheadle WG.The human leukocyte antigens and their relationship to infection. Am J Surg,1993,165:75-81.

  4  Blackwell TS,JW Christman. Sepsis and cytokines: current status. Br J Anaesth,1996,77:110-117.

  5  Sibbald WJ,JL Vincent. Round table conference on clinical trials for the treatment of sepsis. Crit Care Med,1995,23:394-399.

  6  Sachse C,M Prigge, G Cramer,et al. Association between reduced human leukocyte antigen (HLA)-DR expression on blood monocytes and increased plasma level of interleukin-10 in patients with severe burns. Clin Chem Lab Med,1999,37:193-198.

  7  Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. American College of Chest Physicians/society of critical care medicine consensus conference: definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care  Med,1992,20(6):864-874.

  8  Casey LC,Balk R A,Bone RC.Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome. Ann Intern Med,1993,119:771-778.

  9  Fumeaux T,J Pugin. Role of interleukin-10 in the intracellular sequestration of human leukocyte antigen-DR in monocytes during septic shock. Am J Respir. Crit Care Med,2002,166:1475-1482.

  基金项目:苏州市卫生局科教兴卫资助项目(编号:SWK0311)

  作者单位:215001 江苏苏州,苏州市立医院东区ICU

  (编辑:秋  实)

作者: 曹一飞吴允孚钱毓峻 2006-8-19
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