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载脂蛋白（apolipoprotein, Apo）是脂蛋白的重要组分，参与脂蛋白的合成、分泌、成熟及降解的各个代谢过程。人体内已知的载脂蛋白有18种以上，可分为A、B、C、D和E五大类。Apo A主要存在于高密度脂蛋白（HDL）中，可分为AⅠ和AⅡ两个亚型，Apo AⅠ可激活卵磷脂-胆固醇酰基转移酶，Apo AⅡ可激活肝脂酶。Apo C主要存在于极低密度脂蛋白（VLDL）中，分Apo CⅠ、CⅡ和CⅢ三个亚型，Apo CⅠ也可激活卵磷脂-胆固醇酰基转移酶，Apo CⅡ激活脂蛋白脂酶，Apo CⅢ作用不清。Apo D仅见于HDL中，其作用也不清楚。Apo E主要存在于VLDL和乳糜微粒中，与组织间胆固醇的转移有关。Apo B参与体内的脂质代谢，为低密度脂蛋白（LDL）的主要蛋白质成分。
1 Apo B的结构及功能
1.1 Apo B的结构 Apo B有两种亚型：Apo B100和Apo B48。Apo B48在小肠产生，仅见于乳糜微粒，是Apo B100的N-末端部分；由2 153个氨基酸组成，分子量264 000，占Apo B100氨基酸的48％，故称Apo B48。它是乳糜微粒及乳糜微粒残基的重要蛋白成分，为乳糜微粒的合成和分泌所必需。Apo B100在肝细胞合成，是由4 536个氨基酸组成的单链多肽，分子量512 723，是迄今世界上已阐明一级结构的分子量最大的蛋白质，是乳糜微粒、LDL和VLDL的主要结构蛋白质，能够与LDL受体相结合［1］。
1.2 Apo B的功能 Apo B100的主要功能是结合和转运脂质，参与脂类代谢，它是肝脏合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的载脂蛋白。Apo B100在肝脏中装配VLDL颗粒并作为VLDL的主要蛋白质成分分泌入血。缺少Apo B的个体体内VLDL含量极低，缺乏LDL。 Apo B100通过其疏水R片层结构，疏水氨基酸节段与脂质结合，将脂质转运至肝细胞及周围组织进行代谢。ApoB100受体结合区与靶细胞LDL受体结合，介导血浆LDL的降解与清除。在LDL上Apo B100是识别肝细胞及周围组织靶细胞LDL受体的决定性蛋白质，在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用。另外，Apo B100上的肝素结合区（位于3134～3209和3356～3489氨基酸残基之间）有利于脂蛋白脂酶发挥作用。该区域与动脉壁内的糖胺多糖结合，对动脉硬化的发生起加速作用。LDL受体有缺陷，或作为配体的Apo B100有缺陷时，都可能导致二者结合力下降。最终使LDL清除减慢，血浆胆固醇升高，而LDL是冠心病的主要危险因素，并可引起其他血脂在动脉壁的沉积从而增加动脉粥样硬化及冠心病的风险［2］。另有研究表明高水平的血浆Apo B是冠心病患者的独立危险因素，可不通过影响血脂水平而直接增加冠心病的患病率，而Apo AⅠ则为保护性因子，低水平的Apo AⅠ以及Apo B/Apo AⅠ比值增高均与冠心病的发病率增高有相关性［3］。此外，Apo B100对凝血功能也有一定的影响。现代凝血瀑布学说认为，凝血过程是由组织因子途径启动的。组织因子VⅡ因子使Ⅸ和X因子活化而致凝血酶生成。组织因子受血中多个抑制子的调节。组织因子途径抑制物是体内最重要的组织因子抑制物，其作用快速而短暂，而天然生理浓度的LDL则是组织因子缓慢而持久的抑制物，它通过LDL中Apo B100来完成调节［4］。由于LDL易被氧化修饰，修饰的Apo B100则失去与组织因子结合的能力而使之抑制消失。因此Apo B100对组织因子的调节是可变的，它是血栓形成的生理性调节因子。
Apo B48在小肠细胞的粗面内质网中形成，合成后作为乳糜微粒的主要蛋白质分泌入血。分子量250KD（相当于肝脏合成Apo B分子量的48%），其缺乏羧基末端LDL受体结合区，不与LDL受体结合。Apo 48在乳糜微粒装配及分泌中起重要作用。
2 Apo B基因的结构与表达
Apo B基因已于1986年被测序并克隆出来。 该基因位于人2号染色体短臂上，全长43kb，含有28个内含子和29个外显子。ApoB基因含6个Alu重复顺序，分别位于内含子4、14、15、16和20中，它们的存在，是部分ApoB基因缺失和插入突变的分子基础。在基因起始密码子上游-29和-60位处，有调节单位TATA盒和CAAT盒，-86至-52区间内含两个蛋白结合位点。结合在-86至-61区段的是蛋白因子AF-1，结合在-69至-52区段的是热稳定蛋白C/EBPO，两者均参与Apo B基因的转录调控，上述两区段内的碱基突变，可招致转录活性的大幅度下降［5］。Apo B基因仅在肝、肠细胞中特异表达，可能与DNA甲基化作用相关，在已知基因中， Apo B基因具有最明显的多态性，其核苷酸变异有75处，其中导致氨基酸改变的有54处。目前研究较多的是3’端可变数目串联重复序列（Variable numble of tandemly repeated short DNA sequence，3’VNTR）、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP），包括XbaI、EcoRI及MspI酶切位点和5’端信号肽编码区插入/缺失（Ins/Del）多态性。
3 Apo B基因多态性及其临床意义
3.1 3’VNTR多态性及其临床意义 3’VNTR位于该基因3’端下游第2个Poly A信号以下位置的一个可变数目串连重复序列，也称小卫星区（minisatellite）。根据重复序列长度的不同，可分为不同的等位基因型，自从1989年首先发现14种Apo B基因3’VNTR等位基因以来，国内外至今已发现22种等位基因，长度在400～1200 bp之间，根据重复序列的内部结构可以把这些重复序列分为两类：一类是ATAATTAAATATTTT，称为X型；另一类是ATAATTAAAATATTT，称为Y型。其序列中发生单核苷酸取代（即G或C取代T）， 又可产生X或Y的变异体Xi、Yi、Xii和Yii等。VNTR重复序列数目的不同，以及每一重复序列内部结构的变化决定了VNTR的高度多态性。习惯上把串联重复序列的拷贝数>39者简称为大等位基因（3’VNTR-B），而<39者简称为小等位基因（3’VNTR-S）。1989年首次对这一区域进行研究，发现VNTR再进化中相对保守，不同种族之间基因频率存在明显差异。如其中7种基因型仅见于黑人。后经Verbenko等［6］研究证明，相对频率分布存在着种族差异，是很有用的遗传标志位点。近年研究发现在同一种族的不同民族以及不同地区的同一民族间3’VNTR等位基因频率分布也存在一定差异，Horvath等［7］发现保加利亚人以等位基因31（HVE 31）为最常见，Alavantic等［8］发现塞族人群以HVE 34最为常见，而其他欧洲白种人以HVE 36最为常见。Choong等［9］发现中国、马来和印度等地的亚洲人等位基因的分布各不相同。国内学者研究也发现：北方汉族以HVE 36最为常见，但其频率低于西方白种人；蒙古族以HVE 34最为常见，与南亚人相似；藏族人以HVE 32最为常见，中国人大等位基因频率明显低于西方白种人；北方汉族人大等位基因频率（5.0%）明显低于藏族人（16.2%）和蒙古族人（20.5%，P＜0.05）。这些研究说明Apo B基因3’VNTR可能是人类基因遗传学标志，可用来部分解释不同人种罹患冠心病的易感性的差异性。
Apo B基因3’VNTR对血脂、脂蛋白和载脂蛋白水平是否有影响，其与冠心病之间是否有关联性，目前国内外观点尚不一致。较一致的发现是带有3’VNTR大等位基因较带有小等位基因的个体更易患血脂代谢异常性疾病。有学者认为冠心病人群中Apo B基因3’VNTR与任何血脂变量都没有关系。但也有学者对白种人的研究结果表明，冠心病组3’VNTR-B等位基因相对频率明显高于正常对照组，且与总胆固醇、LDL-胆固醇水平升高，HDL-胆固醇水平降低相关联［10］。Alavantic等［8］也发现在男性中HVE 32与总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯降低有关，而HVE 34和HVE 36则与总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯升高有关。Jemaa 等［11］对肥胖病人的研究表明，HVE 32基因组血HDL-胆固醇及Apo AⅠ水平增高，而HVE 50则与显著增高的体重指数有相关性。而Pan［12］的研究发现，3’VNTR-B在冠心病组中的分布频率明显高于正常对照组（18.7%比10.8%，P＜0.01），冠心病人杂合子多见（0.58比0.42）。冠心病人中HVE 36携带者LDL-胆固醇、Apo B及甘油三酯明显增高，HDL-胆固醇、Apo AⅠ明显降低。以上研究提示Apo B基因3’VNTR与血脂水平关系密切，3’VNTR-B明显升高总胆固醇，LDL-胆固醇，降低HDL-胆固醇及Apo A水平，对其他血脂指标也有一定影响，大等位基因较小等位基因携带者更易患如冠心病等脂质代谢异常性疾病。有人认为，Apo B 3’VNTR位于Apo B基因3’端非编码区，对基因的转录和翻译无影响。但是，VNTR十分接近Poly A信号，其多态性可能影响Poly A腺苷化，进而干扰mRNA的稳定性。也可能是3’VNTR-B等位基因与Apo B基因某一功能性核苷酸序列改变有连锁不平衡，直接影响体内脂质代谢或增加冠心病的易感性，成为一个与冠心病发病有关的遗传标志。从分子水平在体外真核细胞中对不同等位基因功能的研究发现，Apo B基因3’VNTR不同等位基因具有调控基因表达的作用。从冠心病患者DNA中分离的Apo B基因3’VNTR大等位基因（HVE 44和HVE 42）具有上调作用，而小等位基因（HEV 36和HEV 30）则具下调作用，推测带有HVE 44的Apo B基因的转录活性高于带有HVE 36的Apo B基因。因此，Apo B基因3’VNTR多态性可能通过对Apo B基因表达的调控而对血脂、脂蛋白和Apo含量进行代谢调节，从而影响动脉粥样硬化的形成及冠心病的发生。然而也有不同的研究结果， Puri等［13］研究表明，在印度人冠心病组中HVE 34频率明显高于正常对照组，HVE 36在正常对照组中常见，在冠心病组中几乎缺省。认为Apo B基因3’VNTR多态性可能并不影响Apo B-LDL受体结合区，因而并不通过影响血脂水平而引起冠心病的易感性，而是可能通过影响LDL与单核细胞、上皮细胞和免疫系统等的相互作用而促进动脉粥样硬化性疾病的发生。
3.2 Apo B基因限制性片段长度多态性
3.2.1 XbaI多态性及其临床意义 XbaI酶切位点多态性是第26个外显子上2488密码子ACC→ACT变异，产生了1个XbaI酶切点，即X+等位基因，但未改变氨基酸序列；无酶切位点的称X-等位基因。大量研究表明，Apo B基因XbaI位点的等位基因频率分布，在不同种族中差异较大，不同民族有其各自的遗传特征。可能与人类种族进化过程中遗传演变或自然选择有关。有关XbaI位点多态性分布对血脂质代谢和血脂水平的影响，以及与冠心病等脂质代谢异常相关性疾病的关联，目前许多研究的结果不尽相同。多数研究证实，Apo B基因XbaI位点是Apo和血脂表型的相关位点，其多态性与血清脂质水平及Apo B水平密切相关，但不同基因型对不同血脂代谢的影响存在争议。Puri等［13］发现冠心病组中X-X-基因型频率显著高于正常对照组（P＜0.05），且冠心病组中X-X-基因型与增高的血清Apo B及VLDL-胆固醇相关，而与其他血脂异常无明显相关，提示X-等位基因与冠心病发病有一定相关性。而Boekholdt等［14］的发现则与之有所不同，X＋等位基因与较高水平的LDL-胆固醇及Apo B有关，而与冠心病的发病风险呈负相关。推测其机制为Apo B基因多态性与Apo B水平、高脂血症和冠心病风险的相关性并非通过单一的分子生物学基础起作用。而Chiodini［15］的研究结果则相反，X+X+基因型冠心病的发病风险明显高于X-X-和X+X-基因型，提示X+与冠心病发病呈正相关。在Benn等［16］的研究中，X+基因型与增高的总胆固醇、LDL-胆固醇和Apo B有显著的相关性（P＜0.01），甘油三酯、VLDL-胆固醇C和HDL-胆固醇水平不受该基因型影响。但与缺血性心脑血管疾病的发病风险无明显关系。该研究同时观测到X+X+基因组Apo E/VLDL-Apo B比值较X-X-基因组明显降低，而LDL生成率则明显高于后者，因此推测X+X+基因型引起血脂代谢紊乱的机制为LDL生成率和LDL水平升高，Apo E/VLDL-Apo B比值降低，影响到经Apo E介导清除VLDL的能力，导致VLDL产生LDL增加，继而出现血脂代谢的紊乱，而并非通过Apo B与HDL和LDL受体的相互作用影响血脂代谢。而与缺血性心脑血管疾病发病无关则是因为X+X+基因型虽与血脂代谢有明显的相关性，但其引起的血脂增高并未能达到可致缺血性心脑血管病的显著程度。尽管上述研究存在着或多或少的争议，但均表明XbaI位点多态性与血脂代谢存在着相关性；同时也有研究结果显示它们之间没有关联性：Sakuma等［17］应用PCR、琼脂糖凝胶电泳及聚丙烯酰胺电泳对184名有冠心病家族史的非裔巴西人的XbaI、Ins/Del、EcoRI位点进行了分析并测定了相关血脂，结果表明XbaI位点多态性与血脂质水平的变化无相关性。
3.2.2 EcoRI、MspI多态性及其临床意义 EcoRI酶切位点位于Apo B基因的第29外显子，由于4154位密码子的第1个碱基G→A突变，使GAA→AAA，原有的EcoRI酶切位点消失，产生E-等位基因，如不发生突变则为E+等位基因。国内外研究一致表明，在人群中以E+等位基因占绝大多数。无种族差异性。关于EcoRI多态性对血脂代谢的影响以及与冠心病关系的研究其结论亦不相同。Sakuma等［17］的研究结果显示E-基因型组血LDL-胆固醇高于E+基因型组，表明E-基因型与LDL-胆固醇的增高呈正相关。Boekholdt等［14］的研究表明E-等位基因与总胆固醇和LDL-胆固醇的降低有明显的相关性，与冠心病的发病则无关联。Chiodini等［15］的结论是EcoRI位点的基因多态性能显著增加冠心病的发病风险。国内研究结果显示冠心病与对照组间Apo B基因EcoR I、Msp I多态性基因型和等位基因频率分布无明显差异，且与家族史、吸烟史、性别、体重指数及不同程度冠脉病变等无明显关系（P＞0．05）。冠心病组中E-等位基因携带者血清总胆固醇、LDL-胆固醇明显高于仅含E+等位基因者，证实E-等位基因与LDL-胆固醇水平呈明显正相关，但EcoRI位点多态性不是冠心病发生的主要危险因素［18］。也有研究表明EcoRI位点多态性不影响血脂代谢及血脂水平，与血脂代谢障碍相关性疾病无关［19］；还有研究表明EcoRI通过与其他位点存在的基因连锁不平衡对冠心病的发病起作用［20］。目前一般认为EcoRI基因位点的突变改变了Apo B100的一级结构，从而影响了Apo B100的功能，继而影响血脂代谢。也可能是存在与其他位点的连锁不平衡。但反对者认为EcoRI基因位点的突变不靠近LDL 受体的结合区，似不直接影响Apo B100与LDL受体的亲和力，所以与动脉粥样硬化相关性疾病无关。关于EcoRI多态性的临床意义及其作用机理有待于进一步研究。MspI酶切位点多态性，是由于外显子26中3 611位密码子突变（CGG→CAG），氨基酸序列上谷氨酰胺取代精氨酸，使MspI酶切位点消失。有酶切位点为M+等位基因，无酶切位点为M-等位基因。国内外也作了一些报道，正常人群中以M+等位基因占绝对优势，E-等位基因突变少见。文献［12,21］研究表明该位点与血脂水平和脂类代谢疾患的关联不明显，不是冠心病发病的主要因素，这与目前国内外大多数研究结果相一致。
3.3 5’端信号肽编码区插入/缺失多态性及其临床意义 ApoB的信号态序列由两种等位基因编码，编码27个氨基酸残基的等位基因为Ins等位基因，另一种为编码24个氨基酸残基的等位基因，第14～16位残基缺失，称为Del等位基因，从而构成了Apo B基因Ins/Del多态性。目前国际上研究显示少见Del等位基因，种族间等位基因相对频率分布有差异。Jemaa［22］的研究发现肥胖病人中Del/Del基因型者血总胆固醇/HDL-胆固醇，LDL-胆固醇/HDL-胆固醇比率明显增高，且甘油三酯增高，HDL-胆固醇降低，表明Del等位基因与血脂紊乱有关系。推测Del基因型所致的Apo B结构改变对血脂代谢有一定影响从而引起血脂的紊乱。Boekholdt等［14］的研究发现Del基因与血LDL-甘油三酯及Apo B水平升高相关联，并增加缺血性心脏病的易患性。文献亦表明Apo B信号肽序列的多态性与冠心病及心肌梗死的易患敏感性有显著的关联［15］。其机制可能为Ins/Del基因多态性引起了Apo B结构改变，影响到Apo B的生物合成及分泌，从而影响血脂代谢，或Del等位基因与其他Apo B多态性位点发生连锁不平衡，影响血脂代谢和血浆脂质水平。并由此增加血脂代谢相关性疾病的易患风险。
3.4 Apo B基因多位点的联合多态性 近年来对Apo B基因多位点的联合研究亦逐步引起重视，曾有报道由以上几个多态性位点的等位基因组成基因单体型，其相对频率分布在冠心病组和对照组之间有显著差异。Benn 等［16］的研究发现XbaI位点与多个基因位点间存在连锁不平衡。Choong等［9］报道，Apo B基因的3’VNTR与EcoRI酶切位点E+等位基因、XbaI酶切位点X+等位基因与5’端信号肽编码区Ins/Del等位基因存在连锁不平衡，国内研究也显示，EcoRI与XbaI位点可能存在连锁不平衡，MspI位点与XbaI位点、EcoRI位点与MspI位点多态性间存在连锁不平衡关系［18］。Machado等［23］的研究表明，在冠心病患者中观察到显著的XbaI位点与Ins/Del位点的基因连锁不平衡，同时发现男性病人中少见基因单体型X+Del与高血总胆固醇、甘油三酯、LDL-胆固醇及高总胆固醇/HDL-胆固醇比值呈明显相关，这表明基因单体型X+Del影响血脂代谢，从而可能增加男性的冠心病的易感性。研究显示由少见等位基因组成的基因单体型X-X-/E+E+、X+X+/E+E+/M+M-相对频率在冠心病组中明显高于正常对照组，冠心病相对危险度增加，冠心病组中基因单体型的携带者血脂明显高于非携带者，认为这些基因单体型在血脂代谢中起重要作用并由此增加冠心病的易患敏感性，可作为冠心病的一个发病标志，推测这些等位基因以相加或协同形式共同影响冠心病发病及（或）脂质代谢，或者仅作为遗传标记，与Apo B基因上的功能性核苷酸突变序列发生连锁不平衡而与动脉粥样硬化的表现型相关联，使带有这些等位基因的人易于患冠心病［13,20］。
综上所述，国内外已经对Apo B的基因多态性作了大量的基础和临床的研究，多数研究表明Apo B基因多态性与血脂代谢及血脂相关性疾病的发病有相关性，但其结论并不完全一致，可能与种族差异、研究方法和样本量大小不同有关。某些问题尚未明确，需要做进一步的研究。
【参考文献】
1 Tran K, Boren J, Macri J, et al. Functional analysis of disulfide linkages clustered within the amino terminus of human apolipoprotein B. J Biol Chem, 1998,273(13):7244-7251.
2 Flood C, Gustafsson M, Pitas RE, et al. Molecular mechanism for changes in proteoglycan binding on compositional changes of the core and the surface of low-density lipoprotein-containing human apolipoprotein B100. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004,24(3):564-570.
3 Jadhav UM, Kadam NN. Apolipoproteins: correlation with carotid intimamedia thickness and coronary artery disease. J Assoc Physicians India, 2004,52:370-375.
4 Ettelaie C, James NJ, Nicola KP, et a1. Identification of a domain in apolipoprotein B-100 that inhibits the procoagulant activity of tissue factor．Biochem J, 1998,333(pt 2):433-438．
5 Metzger S, Leff T, Breslow JL. Nuclear factors AF-1 and C/EBP bind to the human Apo B gene promoter and modulate its transcriptional activity in hepatic cells. J Biol Chem, 1990,265(17):9978-9983.
6 Verbenko DA, Pogoda TV, Spityn VA, et al. Apolipoprotein B 3’-VNTR polymorphism in Eastern European populations. Eur J Hum Genet, 2003,11(6):444-451.
7 Horvath A, Chorbov V, Zaharova B, et al. Five polymorphisms of the apolipoprotein B gene in healthy Bulgarians. Hum Biol, 2003,75(1): 69-80.
8 Alavantic D, Glisic S, Kandic I. APOB 3’HVR polymorphism in healthy population: relationships to serum lipid levels. Genet Epidemiol, 1998,15(2):113-122.
9 Choong ML, Sethi SK, Koay ES. Effects of intragenic variability at 3 polymorphic sites of the Apolipoprotein B gene on serum lipids and lipoproteins in a multiethnic Asian population. Hum Biol, 1999,71(3):381-397.
10 Garasto S, Berardelli M, De Rango F, et al. A study of the average effect of the 3’APOB-VNTR polymorphism on lipidemic parameters could explain why the short alleles (<35repeats) are rare in centenarians. BMC Med Genet,2004,5:3.
11Jemaa R, El-Asmi M, Mebazaa A. VNTR3’ polymorphism of apoliproprotein B gene in obese people. Ann Biol Clin (Paris), 2002,60(5):559-564.
12Pan JP, Chiang AN, Chou CY, et al. Polymorphisms of the apolipoprotein B 3’variable number of tandem repeats region associated with coronary artery disease in Taiwanese. J Formos Med Assoc, 1998,97(4):233-238.
13 Puri RD, Tewari S, Sinha N, et al. Polymorphisms in the Apolipoprotein B-100 gene: association with plasma lipid concentration and coronary artery disease. Indian Heart J, 2003,55(1):60-64.
14 Boekholdt SM, Peters RJ, Fountoulaki K, et al. Molecular variation at the apolipoprotein B gene locus in relation to lipids and cardiovascular disease: a systematic meta-analysis. Hum Genet, 2003,113(5):417-425.
15 Chiodini BD, Barlera S, Franzosi MG, et al. APOB gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis. Atherosclerosis, 2003, 167(2):355-366.
16 Benn M, Borge G. Polymorphism in APOB associated with increased LDL levels in both genders in the general population. J Clin Endocrinol Metab, 2005,10.1210/jc.2005-0947.
17 Sakuma T, Hirata RD, Hirata MH. Five polymorphisms in gene candidates for cardiovascular disease in Afro-Brazilian individuals. J Clin Lab Anal, 2004,18(6):309-316.
18 鄢盛恺, 李秀玲, 薛红, 等. 汉族人载脂蛋白B基因EcoRI、MspI多态性与冠心病的关系研究. 中华检验医学杂志, 2003,26(3):148-152.
19 Misra A, Nishanth S, Pasha ST, et al. Relationship of Xba1 and EcoR1 polymorphisms of apolipoprotein-B gene to dyslipidemia and obesity in Asian Indians in North India. Indian Heart J, 2001,53(2):177-183.
20 Scartezini M, Zago MA, Chautard-Freire-Maia EA, et al. The X-X-/E+E+ genotype of the XbaI/EcoRI polymorphisms of the apolipoprotein B gene as a marker of coronary artery disease in a Brazilian sample. Braz J Med Biol Res, 2003,36(3):369-375.
21 Buraczynska M, Dzida G, Puzniak A, et al. Restriction fragment length polymorphisms in the apolipoprotein B gene in survivors of myocardial infarction. Med Sci Monit, 2000,6(5):882-886.
22 Jemaa R, Mebazaa A, Fumeron F. Polymorphism insertion/deletion of apolipoprotein B gene: effect on lipid levels in obese patients. Ann Biol Clin (Paris), 2004,62(2):183-188.
23 Machado MO, Hirata MH, Bertolami MC, et al. Apo B gene haplotype is associated with lipid profile of higher risk for coronary heart disease in Caucasian Brazilian men. J Clin Lab Anal, 2001,15(15):19-24.
(编辑：李 令)
*基金项目：国家自然科学基金资助项目（30360038）
作者单位： 530021 广西南宁，广西医科大学第一附属医院心血管病研究所