Literature
Home医源资料库在线期刊中华医学研究杂志2006年第6卷第1期

生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制

来源:中华医学研究杂志
摘要:许多外源性物质被认为干扰了甾体类激素对生殖过程的正常调控。在进行生殖毒性研究之前需要先了解生殖系统发育的相关生理过程,这些过程的复杂性和可调控性使得外源毒素可以在多个环节对生殖系统产生有害作用。本文阐述了生殖系统发育的生理过程并列举了一些对生殖系统产生不利影响的内分泌干扰物质(EDCs)及其毒性作用的......

点击显示 收起

  【摘要】  近几年来环境中人为制造的各种外源性物质对人生殖健康的威胁备受关注。许多外源性物质被认为干扰了甾体类激素对生殖过程的正常调控。在进行生殖毒性研究之前需要先了解生殖系统发育的相关生理过程,这些过程的复杂性和可调控性使得外源毒素可以在多个环节对生殖系统产生有害作用。本文阐述了生殖系统发育的生理过程并列举了一些对生殖系统产生不利影响的内分泌干扰物质(EDCs)及其毒性作用的相关机制。
   
  【关键词】  生殖系统;下丘脑;卵巢;睾丸;内分泌干扰;青春期
   
  近年来,环境中的外源性毒物可能对人生殖系统产生的危害越来越受到重视,不断有证据显示很多外源性毒物有干扰内分泌的作用,可能会影响甾体类激素对生殖过程的正常调控,所以,内分泌干扰物质(EDCs)对生殖和发育的影响就越来越受到关注。EDCs对生殖系统的影响可以一直持续到成年,不同类别的化合物通过不同的机制对生殖系统发育产生影响。本文概括阐述生殖系统发育过程中的几个重要阶段,并且对一些已知的具有生殖系统毒性的物质的机制进行探讨。

  1  生殖系统发育过程

  雄性和雌性生殖系统形态和功能的发生发展可以分为几个阶段,胚胎阶段卵巢和睾丸组织的适时分化对出生后及青春期生殖系统的发育成熟有重要作用。性成熟后配子的形成和类固醇类激素的产生均受下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)调控,所以HPG轴各部分的正常发育也很重要,例如,下丘脑被认为可以调节雌性哺乳动物生殖周期,而这种生殖周期直到青春期才逐渐形成。生殖系统发生发展的每个阶段都对外源性毒素非常敏感,在胚胎和胎儿发育时期,与一些化学物质的接触不仅会对这个阶段产生影响,还有可能对成年后的生殖功能造成损害[1]。

  1.1  胚胎的生殖系统发育

  1.1.1  下丘脑和垂体  下丘脑-垂体-性腺轴的成熟对胚胎时期生殖系统的发生发展起着重要作用。人的垂体有两叶,在胚胎时期垂体前叶由外胚层口部的外翻部位形成,又称为Rathke’s袋。垂体后叶由间脑的垂直突起构成。垂体及邻近外胚层和神经组织的自分泌和旁分泌作用对这些部位的早期分化起到调节作用[2]。在胎儿早期,下丘脑和垂体逐渐具有一定内分泌功能,胎儿期第5周,垂体前叶开始分泌黄体促性腺激素(LH)和卵泡刺激素(FSH),同时下丘脑也开始合成促性腺释放激素(GnRH)和其他激素,当下丘脑与垂体间的入口导管形成之后下丘脑合成的激素开始作用于垂体,对其进行调控[2]。在胎儿发育期,性腺也开始分泌激素,同时与HPG轴相互作用。胎儿期第7周到第8周,男性睾丸间质细胞(Leydig细胞)开始分化,并在胎盘绒毛促性腺激素的调控下分泌雄性激素,睾丸激素在体内的最早高峰出现在胎儿期第12周[3]。胎儿期第10周到第14周,女性开始分泌雌激素,直到第20周才出现高峰,伴随在下丘脑GnRH和垂体性腺激素分泌高峰之后,继而负反馈抑制垂体和下丘脑的激素合成,直至出生。

  1.1.2  基因调节  人体内诱导未分化性腺组织发育为睾丸的基因被称为SRY基因[4]。SRY基因使睾丸发生的分子机制不明。除了SRY基因,其他一些重要生殖系统发育相关基因也逐渐被人们认识。WT1(Wilms Tumor),一个转录调节子,在泌尿生殖系统发育早期作用于后肾的胚基组织。SF-1(类固醇生成因子-1),一种核受体,参与转录调节,在男性和女性合成雄性或雌性激素的组织内均有表达,它调节睾丸滋养细胞(Sertoli 细胞)中抗mullarian 激素基因的表达[5]。DAX-1是可以编码一种睾丸拮抗因子的基因,在SRY基因表达高峰的前几天时可以在原始性腺的边缘找到,当生殖发育障碍时,SRY和DAX-1表现为相互拮抗[5]。人SOX-9基因在人类胚胎性腺边缘进行转录,当原始性腺向睾丸发育时该基因表达增强,而当原始性腺向卵巢发育时该基因表达减低[6]。WNT-1可以调节胚胎性腺内甾体类激素的生成[7]。

  1.2  青春期的生殖系统发育  青春期始于下丘脑开始以特定的频率和振幅脉冲式释放GnRH[8]。GnRH的脉冲释放导致垂体促性腺激素对GnRH刺激的反应性增强,同时LH和FSH的合成增加。这些均与细胞表面肽类激素受体识别,编码GnRH受体、促性腺激素亚单位和旁分泌因子的基因高表达相关。对于完全成熟的女性,LH和FSH脉冲释放的振幅和频率随月经周期而变化。青春期促性腺激素活性升高,使得性腺分泌激素水平升高,配子成熟。

  在女性,自发的卵巢促性腺激素前体释放峰值最早出现在青春期。当雌二醇正反馈作用于LH和FSH的释放,并且随着下丘脑-垂体轴完善对这种反馈有所反应的时候,促性腺激素分泌高峰逐渐消失。男性青春期睾丸体积明显增大,可能是睾丸间质细胞生长和睾丸内雄性激素浓度升高共同作用,加速睾丸的发育并提高了血液中雄性激素的水平[9],14~15周岁开始,日间睾酮血液浓度急剧增加,直至达到成年水平[10]。在LH和FSH,局部生长因子和细胞因子的共同调控下,睾丸进一步成熟。睾丸间质细胞和滋养细胞功能的改变对精子发生起到非常重要的作用。从胎儿时期一直处于有丝分裂静止状态的原始生殖细胞开始分裂为精原细胞。青春期初始生精小管管腔形成,同时睾丸滋养细胞间紧密连接形成,将朝向管腔的表面和组织间隙分隔,形成血-睾屏障。一般男性在12~16周岁,开始精子发生过程。精子发生依赖于FSH和睾酮的激素作用,睾丸间质细胞的支持和旁分泌作用及睾丸滋养细胞产生的雄性激素作用。在成熟的睾丸中,精子不断生成,生精过程按照不同的阶段有序的排列在生精小管中。精原细胞经过几次分裂后进入减数分裂期形成前线期精子细胞。一段时间后,前线期精子细胞完成减数分裂,再进行有丝分裂,成为单倍体精子细胞,进而继续分化为成熟精子。

  2  内分泌干扰物质(EDCs)影响生殖系统的机制

  很多外源性毒物有着干扰内分泌的作用,可能会影响甾体类激素对生殖过程的正常调控功能。内分泌干扰物质(EDCs)会与靶器官的雄激素和雌激素受体结合,或与雄激素结合蛋白或雌激素结合蛋白结合。虽然环境中的化学物质仅有微弱的激素样活性,但是它们与多种激素敏感性通路作用,使其危险性显著增高。某些EDCs可能在环境中存在较少,然而,我们不是只接触一种干扰内分泌功能的物质,更多的情况是我们要同时接触环境中的所用EDCs。因此,这些各种具有激动作用或是抑制作用的EDCs通过激素依赖的信号转导通路共同作用,对人类的生殖健康构成威胁。

  2.1  雄性激素受体(AR)介导的作用  EDCs影响和改变生殖系统发育和功能主要通过与雄性激素受体相互作用。例如,免克宁是一种具有AR拮抗作用的二甲酰亚胺类抗真菌剂。免克宁的代谢产物M1和M2竞争性的抑制雄性激素与哺乳动物AR的结合[11],这种化合物通过拮抗雄性激素改变体内的基因表达,在去势未成熟的给予睾丸激素治疗的雄性大鼠身上可以抑制雄性激素依赖组织的生长,进一步证实了其雄性激素拮抗作用。关于生殖发育,雄性激素拮抗剂介导的致畸作用在受损伤雄性的后代身上也有体现,包括类似雌性的肛门与生殖器间距,遗留的乳腺组织,尿道下裂伴随阴茎裂开,隐睾、附睾肉芽肿及附属性腺微小或缺失。

  其他表现为AR拮抗作用的化合物包括DDT和代谢产物DDE,甲氧氯代谢产物HPTE,有机磷类杀螟硫磷等。利谷隆是一种尿碱类除草剂,虽然只有微弱的结合AR作用,但是可以通过其他多种机制改变和影响性别分化过程[12]。

  2.2  雌激素受体(ER)介导的作用  很多杀虫剂具有类雌激素作用并能诱发子宫增生。许多雌激素样化合物,也称外源性雌激素,包括甲氧氯、十氯酮、辛基苯酚、壬基苯酚、双酚A和双酚B,植物雌激素(燃料木黄酮)、乙炔基雌二醇、分枝杆菌毒素(玉米烯酮)。这些化合物通过与雌激素受体结合发挥模拟或拮抗雌激素功能的作用。

  己烯雌酚除了治疗作用外,作为干扰内分泌系统的物质,亦可以污染环境从而对人类的生殖能力造成威胁。乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸及甲状腺的肿瘤都是激素依赖性的,这也促使人们对职业或环境中接触的那些被认为具有干扰内分泌作用的杀虫剂的潜在危险性进行进一步研究。最近的研究排除了DDT衍生物是引起生殖系统肿瘤的高度危险性因素。然而,我们不能排除接触高水平的o,p’-DDE的影响,特别是在绝经后的ER阳性乳腺癌的发生上。另一方面,其他有机氯杀虫剂和三嗪类除草剂需要进一步的深入研究,判断其是否是某些激素依赖性肿瘤的可能病因。

  另外,睾丸产生的雌激素通过与雌激素受体(ER)结合发挥生物学作用,进而调节特定基因的转录。目前认为至少有两种ER(ERα和ERβ)。啮齿类动物的精子发生过程部分受到雌激素的调控,包括调节生殖干细胞数目及精子细胞的数目。雌二醇被认为是生殖细胞的必需因子,从对雄性猴的实验数据来看,通过抑制雌二醇的生成,能导致精子细胞停滞于成熟前状态。现在已知,很多哺乳动物包括人在内,睾丸体细胞和生殖细胞都能产生雌激素,生殖细胞(减数分裂期和减数分裂后期细胞)不只产生雌激素,本身还有雌激素受体。所以,雌激素在生殖细胞发育过程中也起到重要作用。

  目前有很多关于生殖健康损害的报道中,将环境中大量存在的激素类似物质列为重要原因。EDCs可以在生殖系统发育的各个阶段干扰生殖系统的正常功能,并对生育能力产生长期的不良的影响。通过实验室相关动物模型建立,可以对几类可疑的化学物质进行评价,发现环境节中普遍存在的化合物在日常接触的剂量下是否可以干扰正常生殖系统功能。虽然,普遍认为脊椎动物的内分泌系统具有一定的同源性,所以可以干扰一种生物的化合物很可能对其他物种也产生损害。然而,不同物种的内分泌功能的显著差异导致对这种种属同源性及物种间的推断产生质疑。虽然激素类物质、激素合成及激素受体具有高度的同源性,但是特异性的激素在生殖和发育的过程中的作用相差甚远。另外,EDCs的代谢差异也会导致物种对化合物毒性反应的显著不同。在对EDCs通过干扰内分泌系统进而影响生殖系统发育和功能的研究中,由于上述这些因素,还有很多尚未确定的EDCs作用及其机制有待进一步明确。

  【参考文献】

  1  Dwivedi RS,Iannaccone PM. Effects of environmental chemicals on early development. In Reproductive and Developmental Toxicology( Korach KS,ed.). New York: Marcel Dekker,1998,11-46.

  2  Siler Khodr TM. Fetal Hormones. In Encyclopedia of Reproduction(Knobil E and Neill JD,ed.). New York: Academic Press,1999,2,307-317.

  3  Marty MS,Chapin RE,Parks LG.Development and maturation of the male reproductive system. Birth Def Res(Pt. B),2003,68,125-136.

  4  Harley VR,Goodfellow PN. The biochemical role of SRY in sex determination. Mol Reprod Dev,1994,39,184-193.

  5  Parker KL,Schell A. Gene interactions in gonadal development. Ann Rev Physiol,1999,61,417-433.

  6  Wizemann TM,Pardue ML. Exploring the Biological Contributions to Human Health: Dose Sex Matter? Chapter 3,Sex Begins in the Womb. Washington,D.C.: National Academy Press,2001,45-78.

  7  Uusitalo M,Heikkila M,Vainio S. Molecular genetic studies of Wnt signaling in the mouse. Exp Cell Res,1999,253,36-348.

  8  Plant TM. Puberty in Primates. In the Physiology of Reproduction(Knobil E and Neill JD,ed.),2nd ed. New York: Raven Press,1994,453-484.

  9  Marty MS,Chapin RE. Development and maturation of the male reproductive system. Birth Def Res(Pt. B),2003,68,125-136.

  10  Klein TA.Puberty,in Humans.In Encyclopedia of Reproduction(Knobil E and Neill JD,eds),New York:Academic Press,1999,4,127-135.

  11  Kelce WR,Lambright C. Vinclozolin and p,p,-DDE alter androgen-dependent gene expression: In vivo confirmation of an androgen receptor mediated mechanism. Toxicol Appl Pharmacol,1997,142,192-200.

  12  Lambright C,Ostby J. Cellular and molecular mechanisms of action of linuron: An antiandrogenic herbicide that produces reproductive malformations in male rats. Toxicol Sci,2000,56,389-399.

  (编辑:悦  铭)

  作者单位:100050,北京,北京市药物研究所 新药安全评价研究中心

 

作者: 刘巍(综述),王爱平(审校) 2006-8-19
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具