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POEMS综合征的诊断、治疗和预后

来源:中华医学研究杂志
摘要:POEMS综合征是一种与浆细胞病变相关的多系统病变,1956年由Crow等人首次报道,也叫做Crow-Fukase综合征、PEP综合征、Takatsuki综合征[1~4]。POEMS综合征的的最主要临床特征包括:多发性神经病变(Polyneuopathy,P)、脏器肿大(Organomegaly,O)、内分泌病变(Endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)和皮肤改变......

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  POEMS综合征是一种与浆细胞病变相关的多系统病变,1956年由Crow等人首次报道,也叫做Crow-Fukase综合征、PEP综合征、Takatsuki综合征[1~4]。POEMS综合征的的最主要临床特征包括:多发性神经病变(Polyneuopathy,P)、脏器肿大(Organomegaly,O)、内分泌病变(Endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)和皮肤改变(Skin changes,S)。1980年Bardwick等人根据该病的这5种主要临床特征将其命名为POEMS综合征。随着临床实践的不断探索,POEMS综合征的诊断标准和治疗不断有新进展。现综述如下。

  1  POEMS综合征的诊断标准

  POEMS综合征的病变表现呈多器官、多系统、多层次受累,诊断主要依靠临床表现,但必须将各独立症状和体征进行综合才能确诊。但目前文献中尚无非常明确量化的诊断标准。

  1984年Nakanishi等[1]总结了日本102例该综合征患者的临床特点,包括慢性进行性感觉运动性多神经病变、水肿、肝脾及淋巴结肿大、内分泌改变、骨髓中浆细胞增生伴血清M蛋白增多、皮肤色素沉着、皮肤增厚多毛、低热、多汗及杵状指(趾)等,但几个主要临床表现可以不同时出现,同时具有3个以上主症即可确诊,该诊断标准一直沿用至今。Angela等[2]在对99例患者的研究中应用了更细致的诊断标准(详见表1)。要满足2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊POEMS综合征,其中硬化性骨质破坏,Castleman病很常见。另外,需要注意的是由于糖尿病及甲状腺异常发病率较高,单独甲状腺和胰腺内分泌病变不足以作为次要诊断标准支持POEMS综合征的诊断。另外肺动脉高压、充血性心力衰竭、血栓、肾功能衰竭等症状也可能是POEMS综合征的组成部分。

  表1  POEMS综合征最新的诊断标准(略)
 
  注:要有2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊为POEMS综合征。*许多患者表现为硬化性骨质破坏,Castleman病。**因糖尿病和甲状腺异常的发病率非常高,单纯此两病不算满足诊断要求的次要标准
   
  目前对于POEMS综合征的诊断主要依靠临床症状,此外一些实验室检查和辅助检查也可以帮助鉴别诊断,如血液学检查、生化学检查、免疫学检查、内分泌功能检查、脑脊液检查、骨髓检查、X线检查、肌电图检查、病理学检查等。

  2  POEMS综合征的治疗进展

  随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的“远行效应”学说被广泛接受,目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。由于POEMS综合征是多系统疾病,发病机制未明,尚缺乏特效的治疗方法,目前以综合治疗为主,当前常采用的方法有如下几种。

  2.1  手术治疗和放射治疗  对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗,也可单纯放射治疗,其症状既可明显缓解,甚至治愈,但有的病例可再度出现新的骨病灶,最终而导致本征相关症状复发。

  2.2  化疗  有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗方案与多发性骨髓瘤相近,需多种药物联合化疗,目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗,包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等,也可辅以髓外照射浆细胞瘤,大部分患者的症状和体征可得以明显的改善,近期疗效明显,特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等,但长期疗效欠佳。化疗持续多久为宜,有待进一步探讨。

  2.3  自体外周血干细胞移植  Jaccard[3]对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗(high-dose therapy,HDT)后再进行自体外周血干细胞移植,结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制,患者的症状,包括神经病变等均有所改善。但HDT联合自体干细胞移植是否能作为POEMS综合征的主要治疗方法仍有待进一步研究[4]。Hogan等[6]在对患者进行153Sm-EDTMP放疗后,再进行HDT联合自体外周血干细胞移植,患者的脏器肿大和皮肤改变等症状有所改善,而神经病变,无论是临床表现,还是肌电图检查发现其电生理指标均都有改善。由此提示当传统治疗方法无效时,也许可以考虑采用自体外周血干细胞移植等方法治疗POEMS综合征[4]。Angela等[2,7]认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善,但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。Rovia等[4]认为对于免疫抑制剂不敏感的患者,应用自体造血干细胞移植的疗法,可使患者的临床症状明显改善。

  2.4  血浆置换术  沈鸣九等[8]报道1例患者经血浆置换治疗后,临床症状明显改善,血IgA水平,血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高,再次治疗后其有降低趋势,但未降至正常,临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状,尤其早期治疗可获得较好的近期疗效,但其远期效果欠佳。

  2.5  Tamoxifen治疗  Harding等[9]报道1例对放疗和化疗均耐受的患者加用Tamoxifen后,临床症状发生戏剧性变化,肌力明显改善,生活能自理,其具体作用机制不详,目前认为可能与其抗肿瘤作用相关,但其具体疗效及作用机制有待研究。

  2.6  细胞因子拮抗剂  Hashiguchi等[10~14]报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异,另外VEGF源自血小板,是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识,对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景[13,14]。而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告[1~4]。

  3  POEMS综合征的病程和预后

  POEMS综合征的病程多数呈慢性经过,若能获得早期诊断及时治疗,部分病人可达到长期稳定症状、控制病情发展的目的。Angela等[2,7]研究显示放疗1个月后患者的皮肤症状开始改善,3~6个月后神经系统症状才有所缓解。POEMS综合征的病程和预后,取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。目前的研究认为自首发症状起,患者的存活时间平均33个月(范围6~84个月),但个别患者可生存156个月[1~8]。Angela等[2,7]研究显示99例患者的平均生存时间可以达到165个月,杵状指和水肿、积液或腹水对患者的预后有一定的影响,伴有杵状指的患者平均生存时间为31个月,伴有水肿、积液或腹水的患者的平均生存时间为79个月。伴发孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤的患者,经手术切除浆细胞瘤配合适当治疗后可获完全缓解,而伴发多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或原因不明的POEMS综合征患者,虽经综合治疗,但很难达到完全缓解,近期疗效尚可,远期疗效仍欠佳。POEMS综合征的死亡原因主要与全身衰竭或多发性周围神经病有关,心肺衰竭和感染是本征最常见的死因,包括日益恶化治疗无效的胸水、腹水、心包积液导致的呼吸衰竭、心力衰竭及凝血功能异常导致的血栓、弥漫性血管内凝血、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引发的感染,而骨髓瘤并不是POEMS综合征的常见死因。

  综上所述,目前认为POEMS综合征多与浆细胞病变有关,对周围神经系统、内分泌系统、骨骼、网状内皮系统和免疫造血系统破坏而引起多系统病变, 故易被误诊为结缔组织病、多发性骨髓瘤、Addison 病、Guillain Barre综合征、甲状腺功能减退、甲状腺肌病、糖尿病末梢神经炎等而贻误治疗时机。因此, 诊断上应认真分析临床特征及辅助检查结果以此进行鉴别诊断。目前对POEMS综合征患者以综合治疗为主,包括手术化疗、放疗、血浆置换等治疗,放疗和化疗仍是目前最有效的治疗手段,近期疗效尚可,远期疗效欠佳。不过随着对细胞因子及其结抗剂的生物学及应用研究的深入,有望为POEMS综合征开拓广阔的前景。

  【参考文献】

  1  Nakanishi T.Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology, 1984,34:712-716.

  2  Angela D, Kyle RA,Lacy MQ,et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood,2003,101:2496-2506.

  3  Jaccard A.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in POEMS syndrome.Blood,2002,99:3057-3059.

  4  Rovia M.Dramatic improment of POEMS syndrome following autologous haematopoietic cell transplantation. British Journal of Haematol,2001,115(2):373.

  5  俞丽云.POEMS综合症八例临床分析.中华内科杂志,1994,33:611.

  6  WJ Hogan.Successful treatment of POEMS syndrome with autologous hematopoietic progenitor cell transplantation. Bone marrow transplantation,2001,28:305-309.

  7  Angela D.periphral blood stem cell transplantation(PBSCT)in patients with POEMS syndrome.Autologous transplantation,2001,98:319b.

  8  沈鸣九.血浆置换术治疗POEMS综合征附1例报告.中国实用内科学,1994,14(2):94-95.

  9  Harding AE.A Letter to the editor.Improvement in the POEMS Syndrom after administration of tamoxifen. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1992,55: 71-76.

  10  T Hashiguchi. Highly concentrated vascular endothelial growth factor in Crow-Fukase syndrome. Muscle & nerve,2000,1051-1056.

  11  Kawano M. Autocrinc rcgulation and essential requirment of BSF-21/IL-6 for human multiple myeloma.Nature,1988,83:322.

  12  Martin Soubrier. Growth factor and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. American Journal of Kidney Diseases,1999,34:633-638.

  13  Gherardi RK. Overproduction inflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood,1996,87:1458-1465.

  14  Soubrier M. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arhritis Rheum,1997,40:786-787.

  (编辑:李  令)

  作者单位:100730 北京,中国医学科学院协和医科大学,北京协和医院内分泌科

 

作者: 潘慧,胡君 2006-8-19
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