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【摘要】 目的 评价介入治疗联合高频热疗治疗晚期大肠癌的临床价值。方法 32例大肠癌于3次高频热疗后行动脉灌注化疗一次，随后再行5次高频热疗。间隔4周重复上述治疗，6～8次为1个疗程。结果 随访1～3年，本组中位生存期、平均生存期和一年生存率分别为12.5个月、15.6个月和58%，是传统治疗方法的2倍。结论 动脉灌注化疗结合高频热疗应用到晚期结肠癌的治疗安全有效，不增加不良反应等优点，在晚期大肠癌的综合治疗中值得借鉴应用。
【关键词】 介入治疗；高频热疗；晚期大肠癌
The study of the combination interventional chemotherapy and high-frequency hyperthermia for treating late stage colorectal carcinoma
WANG Zhi-liang,GAO Li-na,CAO Jun,et al.
Department of Interventional Radiology,Shanghai Dahua Hospital,Shanghai 200237,China
【Abstract】 Objective To investigate the clinical values of preoperative arterial infusion chemotherapy and high-frequency hyperthermia for treating late stage colorectal carcinoma.Methods 32 patients with late stage colorectal carcinoma were treated 3 times by synergetically radiofrequency heat therapy before cured with interarterial chemotherapy (IAC) for achieving better efficacy.The left 5 times high-frequency hyperthermia were performed 3 dacys after.Treatment was administered for 6～8 courses every 4 weeks for each patient.Results Follow up 1～3 years,middle survival rates,average survival rates and 1 year survival were 12.5 months,15.6 months and 58%.It was double than traditional methods.Conclusion High-frequency hyperthermia combined with interventional chemotherapy is effective in the treatment of advanced colorectal cancer tighter with no obvious side efects.
【Key words】 interventional therapy;high-frequency hyperthermia therapy;late stage colorectal carcinoma
大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是我国常见恶性肿瘤之一，并呈明显上升趋势，女性有可能超过胃癌成为第一位癌肿，而男性则居肺癌、胃癌之后成为第三位癌肿。目前主要治疗方法为外科手术，但术后40%～70%的有复发转移，经动脉灌注化疗在大肠癌治疗中的应用，显著提高了疗效［1］。近年来高频透热疗法是一项新的治癌技术，被认为是手术、放、化疗、免疫疗法后的第五种治疗手段。我们拟将动脉灌注化疗结合高频热疗应用到晚期结肠癌的治疗中，以期达到提高治疗效果的目的。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组32例，其中男18例，女14例；年龄42～68岁。左半结肠直肠癌20例，右半结肠癌12例。均经结肠镜检查或手术病理证实，TNM分期Dukes C期以下，预计生存期超过3个月。血常规、肝肾功能检查均属正常范围。
1.2 热疗方法 采用国产和佳HG-2000型高频热疗机，所有病例均行高频热疗，每周2～3次，每次60～90min，高频热疗次后行介入治疗，随之再行高频热疗5次，间隔4周后重复上述治疗，6～8次为1疗程。
1.3 介入方法 采用Seldinger技术插管，送至肠系膜上下动脉DSA造影，了解肠系膜上下动脉的解剖结构，以便进一步选择化疗药物灌注的靶血管，回盲部插入肠系膜上动脉，回结肠支、升、横结肠癌分别插入肠系膜上动脉的右、中动脉支，降结肠、乙状结肠、直肠上段癌可将导管插至结肠左动脉，直肠中、下段及肛门恶性肿瘤应行双髂内动脉插管，并避免在肠系膜上动脉开口灌注化疗药物，因为其可对正常小肠造成严重损害。血管造影满意后，固定导管，将患者送至高频热疗室，将热疗部位定位于肿瘤部位，局部加温，至局部温度升至43℃半小时后，注入5-FU 1000mg；CDDP 80～120mg；MMC 10～20mg。
1.4 药物选择 各类不同抗癌药物在高温条件下的作用机制可能各异，与高热并用所产生的综合抗癌效应也可能有所差别，所以我们必须选择相乘和相加作用的药物［2］。(1)代谢拮抗药：温热一般对代谢拮抗药无明显增强作用，但5-FU例外，此药对胸苷酸合成酶起抑制作用，从而显示其细胞毒性，是时间依赖性药物，但在温热时引起肿瘤组织内血流pH值，缺氧等整体变化，使其抗癌效应显著增强。(2)抗瘤抗生素：如MMC。其协同机制是因为温热阻碍了药物损伤后的修复，高热时细胞膜的通透性增大，合并高热42℃有相乘作用。(3)顺铂：顺铂的温热合并效应和烷化剂性能相似，在39℃～41℃就有一定的增强作用，在43℃时更明显，高温时交联增加可能是由于膜通透性的改变或DNA对药物的敏感性增加，也可能由于高温引起的顺铂与DNA结合能力增加所致［2］。
2 结果
因大肠癌发生于空腔器官，单纯以Muller标准即肿瘤大小评价难以准确评价治疗效果。因此评价标准要包括生存状况和肿瘤病灶改变。(1)症状和体征：疼痛，体重，食欲，腹部包块等情况好转，本组临床症状缓解率达92.4%。(2)生存期：本治疗组中位生存期、平均生存期和1年生存率分别为12.5个月、15.6个月和58%。与静脉化疗组比较，其平均生存期延长了2倍。(3)生化指标：检测患者血CEA等肿瘤指标的变化，均明显下降，并可动态观察病情。
3 讨论
大肠癌未经治疗预后极差，其中位生存期和平均生存期仅为3.8和6个月，一年生存率为11%，全身静脉化疗的年生存率为31%［3］。对进展期大肠癌采用热疗加化疗，其最大优点是(1)降低肿瘤分期；(2)提高手术切除率；(3)降低晚期局部复发率；(4)提高生存期。肿瘤组织具有热敏感性，与正常组织细胞具有不同的温度耐受性［4］。它的血管丰富，管壁发育不良，血流缓慢，(尤其导管插入部分阻断血流)，加热后肿瘤内血流量更为减少可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降，从而损伤肿瘤组织细胞。研究表明，肿瘤组织细胞在43℃即出现不可逆损害。使其对热疗的敏感作用远较正常组织为高，同时温热可使药物作用增强3～10倍［5］。
大量实验显示：(1)动脉插管化疗，药物以最短的途径进入靶器官，药物进入靶器官前与血浆蛋白结合少，可使肿瘤区域的药物浓度较全身静脉给药高数倍甚至数十倍。另外介入治疗是将高于常规剂量的化疗药物注入肿瘤的血管区，因此，大肠癌为介入治疗时肿瘤区域浓度明显高于常规全身化疗。同静脉化疗相比较，药物效价高2～20倍，疗效高4～10倍［6］。(2)相互作用抑制了温热和药物引起的肿瘤细胞损伤的修复，例如热能够抑制药物引起的DNA损伤的修复和DNA的合成。抑制化疗后肿瘤细胞的复活。(3)温热能促进化疗药物与癌靶细胞结合，并使其活性增加，也可以增强细胞膜的通透性，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内，促进抗肿瘤药物的吸收，增强对癌细胞的杀伤作用。(4)相互加强作用效果，如温热增加肿瘤细胞缺氧，使pH值降低，从而增强某些药物在低pH环境下的活性等。实验表明环磷酰胺、顺铂等化疗药物的细胞毒性在温度从生理温度上升时就会不断增加。顺铂在37℃以上时，随着温度的升高，其杀伤癌细胞的能力便显著增加［7，8］。(5)温度高于43℃时可对组织产生细胞毒作用，其主要靶区为细胞膜，使膜蛋白结构发生变化，使Ca2+和H+流入细胞量增加，产生细胞毒作用。高频透热与化疗并用，可以提高肿瘤内的药物浓度，增强药物的抗癌效应，同时可以降低未加热正常组织的毒性作用，还有助于防止和推迟耐药性的产生。
综上所述，将动脉灌注化疗结合高频热疗应用到晚期结肠癌的治疗中，它兼具了介入，化疗和热疗的优点，既可以增加局部药物浓度(首过效应)，减少副作用，又可以发挥高温对化疗的增敏作用，治疗作用，达到延长患者生存期，缓解临床症状，提高生存期生活质量的目的，值得大力推广。
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(编辑：守 中)
*基金基目：上海市徐汇区卫生局立项(SHXH2005106)
作者单位： 200237 上海，上海市大华医院介入科