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【摘要】 目的 探讨目前临床常用人工肝支持治疗方法血浆置换（PE）、血浆胆红素吸附（PA）、活性炭血液灌流（HP）和组合型生物人工肝（HBL）对慢性重型肝炎肝脏功能衰竭的临床疗效、安全性及可行性。方法 对28例慢性重型肝炎肝衰竭患者各分别应用上述人工肝方法进行治疗61次，通过比较治疗前后患者临床症状、肝功能、凝血酶原活动度（PTA）、血氨等指标判断临床疗效，观察治疗相关的不良反应及患者耐受情况判断安全性及可行性。另有30例病情相近患者作为对照。结果 与对照组比较，人工肝治疗者组乏力、腹胀、纳差等症状明显缓解率达89.7％，血清胆红素平均降低33.26％，PTA上升10.28％，2个月存活率比对照组高19.03％（P＜0.05）。其中以血浆置换效果最为明显。治疗组血压下降、过敏等不良反应发生率16.39％，主要以PE治疗血浆过敏居多，未发生大出血、休克等即该严重并发症及应用血制品引起的重叠感染，患者耐受良好。结论 PE、PA、HP和HBL可显著改善慢性重型肝炎肝脏功能衰竭患者临床症状及生化指标、提高近期存活率，且安全可行，值得国内推广应用。
【关键词】 慢性重型肝炎；肝脏衰竭；人工肝、治疗
与国外主要由药物及毒物中毒所致的急性和亚急性肝衰竭［1］明显不同，国内由各种慢性肝病引起的肝脏功能衰竭几乎占各型肝脏衰竭的90％以上，其中又以慢性重型肝炎肝脏功能衰竭最多。近年国内少数单位在内科治疗的基础上，逐步开展一些血浆置换、血液灌流等非生物型人工肝辅助治疗，取得了一定的效果［2］。但由于所选择的方法、病例、设备及消耗材料等不同，这些方法对慢性重型肝炎肝衰患者临床确切疗效、安全性及可行性尚不甚清楚，对国外近期投入临床应用的生物型或组合型生物人工肝在慢性重型肝炎的效果更缺乏了解。为此我们开展了这项临床观察，以期对目前国内外主要的几种人工肝支持治疗方法单纯血浆置换（plasma exchange，PE），血浆胆红素吸附（plasma adsorption，PA），血液直接灌流（hemoperfusion，HP），及组合型生物人工肝（hybridbioartificial liver，HBL）在慢性重型肝炎的临床疗效、安全性和可行性进行临床评估。
1 资料与方法
1.1 对象选择
我院2000年2月～2005年10月住院慢性重型肝炎肝衰竭患者58例，其中男47例，女11例，年龄16～59岁，平均37.46岁。诊断符合 1995年全国病毒性肝炎学术会议标准［3］。58例中乙型肝炎54例，乙型肝炎合并丙型肝炎3例，乙型肝炎合并酒精性肝病1例。以上病例随机分为治疗组28例，对照组30例。
1.2 方法
1.2.1 内科基础治疗
2组病例采用相似内科基础治疗，包括卧床休息，补充能量和维生素，静点促肝细胞生长素、甘力欣、氨基酸、茵桅黄注射液等。治疗组另外用人工肝治疗。
1.2.2 非生物型人工肝治疗
常规穿刺周围血管建立体外循环回路。应用日产PLASAUTO—IQ型血浆交换机及配套的一次性消耗材料分别进行治疗。其中PE治疗每次交换异体同型血浆2800～3600ml，PA治疗采用离子树脂吸附柱每次吸附血浆7000～8000ml，HP治疗采用微囊化活性炭吸附柱每次吸附全血13000～15000ml。治疗组28例患者共接受非生物人工肝治疗59次，每例患者治疗1～6次，平均2.27次。其中1次5例，2次9例，3次6例，4次3例，6次1例。人工肝治疗时暂停基础用药。
1.2.3 组合型生物人工肝
参照文献方法［4］从中国实验用8～10kg小型猪分离培养肝细胞并置于美产SYBIL型生物人工肝机，通过中空纤维管反应器与经过活性炭吸附过的患者血浆进行交换。收集细胞总数(2～3)×1010个肝细胞。每次持续约6～7h。2例患者各接受1次HBL治疗。
1.3 观察疗效及不良反应
观察治疗前后患者临床症状、肝功能、PTA、血氨等指标判断临床疗效。记录治疗相关的不良反应、患者耐受情况及治疗后1个月血清乙肝五项、抗-HCV、HCV-RNA、抗-HDV、抗-HIV感染判断安全性及可行性。随访2个月时存活率判断近期预后。
1.4 统计学方法
用SPSS软件对生化指标变化行t检验，存活率及不良反应发生率采用χ2检验。
2 结果
2.1 临床症状
按照无、轻、中、重4级划分，乏力、腹胀、纳差三个重型肝炎主要临床症状在治疗后24～72h至少2项降低1个级别为显效，几种人工肝治疗的总显效率为84.97％（50/61），其中以PE治疗症状改善最为显著，显效率92.50％，其次为HP和PA，对照组最低。几种非生物型人工治疗进一步比较，见表1。表1 几种治疗对临床症状的改善（略）注：*与基础治疗组比较，**例数较少未比较，***24～72h自身比较
临床症状的改善多在治疗后 8～12h开始，24～48h达到高峰，72～96h后约31％的患者症状会有所回弹，但多轻于治疗前。
2.2 生化指标变化
治疗开始时和结束时送检血生化指标，人工肝各种方法均可降低血清总胆红素、血氨，对白蛋白及PT的作用不尽相同。其详细情况见表2。对照组基础治疗4h未检测。表2 人工肝治疗前后血液指标变化（略）注：与治疗前比较*P＜0.05，与治疗前比较**P＜0.01
2.3 不良反应
人工肝治疗过程中及治疗结束后2h内，寒颤发热2例（3.28％），皮肤瘙痒及荨麻疹6例（9.64％），血压下降2例（3.28％），总不良反应发生率16.39％。未发生大出血、休克等严重并发症。寒颤发热、皮肤瘙痒及皮疹幸免发生于PE治疗，考虑与血浆过敏有关，对症处理后缓解。血压下降（比治疗开始前下降20％以上）2例均发生在开始治疗1h以内，经减缓循环速度后恢复，考虑与机体对体外循环尚未完全适应有关。所有患者均耐受良好，无因特别不适或不良反应而中断治疗者。
28例接受人工肝治疗的患者，其中21例治疗后24～42天内检测血清乙肝五项、抗-HCV、HCV-RNA、抗-HDV、抗-HIV，除原病毒感染标志外，均无重叠新的病毒感染。
2.4 近期预后
对两组病例随访2个月，结果治疗组存活24例，4例死亡，存活85.70％，明显高于对照组（P＜0.05）。其中3例死于继发腹水和腹腔感染导致的全身多脏器功能衰竭，1例死于肝昏迷呼吸循环衰竭。4例死亡病例3例各接受1次人工肝治疗，1例接受第2次人工肝治疗后1周出现腹腔感染，病情加重死亡。
对照组在随访2个月时20例存活，10例死亡，存活率66.67％。其中7例死于腹腔和肺部继发严重感染病情恶化，2例死于肝肾综合征，1例死于消化道大出血所致休克。
3 讨论
慢性重型肝炎所致的肝脏功能衰竭临床十分常见。由于肝脏具有解毒、分泌、合成及转化等非常复杂的作用，其功能衰竭会出现严重的代谢紊乱和毒性物质堆积，后者反过来又影响肝细胞再生及功能恢复，形成恶性循环，因此一般病情呈进行性加重，尽管采取保肝、退黄、内科支持等多种治疗，临床死亡率仍高达70％以上。近年随着智能化血浆交换机、相对特异性高分子吸附材料及体外分离培养肝细胞技术的发展，部分非生物和生物人工肝治疗方法在肝衰竭治疗方面的作用逐渐受到重视。但由于国内肝衰竭类型的特殊性及这项工作开展尚在起步阶段，人工肝常用几种方法对慢性肝衰竭的确切临床疗效、安全性及可行性如何，还不十分清楚。
重型肝炎包括慢性重型肝炎临床典型症状为全身极度乏力及显著腹胀、纳差等消化系中毒症状，由上这些表现由肝衰毒物堆积和消化吸收功能异常所致，一般内科灌肠、药物消胀等措施效果多不理想。本研究显示，PE、PA、HP和HBL四种常用人工肝支持治疗方法对改善慢性肝衰竭患者的临床中毒症状具有非常明显的效果，几种人工肝治疗的总显效率为81.97%，其中以 PE治疗改善最为显著，显效率92.50％，可能与PE对毒性物质有较好清除作用及同时补充的新鲜血浆含有的活性成分有关，二种非生物型人工肝治疗对症状改善均明显优于对照组（P＜0.05）。其中2例在治疗次日因食欲明显改善自行进食高蛋白食物出现肝性脑病，后经内科治疗恢复。值得一提的是，由于慢性重型肝炎衰竭肝脏短期多难以恢复，1次人工肝治疗的作用是暂时及有限的，因此病变及中毒症状较重、黄疸较深，一般在人工肝治疗后72～96h中毒症状会再次加重，因此应每间隔3～5日重复1～2次，以使内环境保持相对稳定，促进肝细胞再生及功能恢复。
新型树脂胆红素和微囊化活性炭吸附柱在吸附面积、性能、特异性及安全性方面都比以往吸附材料有较大提高。本观察表明，离子型树脂胆红素吸附对胆红素吸附作用仅次于PE，对血氨作用不明显，并使血浆白蛋白轻微下降，提示胆红素吸附较适用于以单纯血清胆红素增加为主、血氨等其他中毒物质增加不明显者，并注意治疗后白蛋白变化。至于在吸附胆红素时同时丢失部分白蛋白的原因，与胆红素部分亚型通常是与血清蛋白结合状态存在于血液有关［5］。本组病例用微囊化活性炭对血氨的吸附作用较好提示对肝衰并发肝性脑病尤其伴有血氨较高者更为适宜。四种人工肝治疗方法除 PE对PTA升高有一定作用外，其他效果均不明显，提示肝脏合成功能数小时内是难以恢复的，PTA升高是外源补充的结果。因此，PE也更适合肝衰竭伴有显著中毒和出血倾向者。人工肝治疗PTA恢复的时间及与其他指标的关系值得进一步观察。
组合型生物人工肝在国外主要用作急性肝衰竭的辅助治疗及肝移植的过渡和桥梁［6］。它由非生物型人工肝与装有培养肝细胞的生物反应器及循环动力系统结合构成。从理论及国外初步应用的情况看，它比非生物型功能更全面，效果可能更好。但国内临床研究较少，更无在慢性肝衰竭应用的报道。本研究表明，该方法对主要症状、生化指标改善方面与HP类似，也比较安全，但未见突出优势和特点，原因是否与适应证选择、细胞数量和循环时间、治疗例数少等有关值得研究。由于肝衰竭患者病情多数危重，因此人工肝治疗的安全性倍受关注。本研究初步提示，PE等几种目前国内外常用的人工肝支持治疗方法总体上是安全的，少数不良反应多与血浆过敏或体外循环过快有关，只要注意及早预防、及时对症处理，和调整好抗凝剂的用量，多数患者耐受良好。由于人工肝血制品（血浆、白蛋白）用量较大，故对血制品潜在的感染应引起重视，部分病例尽量采用非血制品相关治疗（PA、HP、HBL）。本组部分病例随访的结果未见新发重叠感染，说明目前我市血制品是比较安全的。2例接受HBL治疗的患者均未见过敏等不良反应，但由于例数较少，且尚未检测治疗后体内猪逆转录病毒有关感染标志［7］，故 HBL的安全性尚待研究。
由内毒素血症及内毒素激发的一系列反应对肝细胞的毒害非常明显，可迅速引起细胞变性、坏死、凋亡及功能衰竭［8，9］。慢性肝衰竭时肠道通透性增加，肠源内毒素人肝增多，加之肝脏对其灭活解毒作用减退，是导致肝病难以恢复及加重的重要因素之一。一旦继发感染，病情更会迅速恶化。本研究两组死亡患者，71.43％死于腹腔等继发感染，说明对重型肝炎患者继发感染的防治是提高存活率的关键。另外治疗组4例死亡患者3例仅进行1次人工肝治疗，在症状有所改善后因故未行重复治疗，提示对较重的肝衰竭尤其中晚期肝衰竭患者，为避免肝脏功能尚未恢复引起的病情反复，据病情重复进行几次人工肝治疗是必要的。
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作者单位：655000 云南曲靖，曲靖市第二人民医院血液净化中心
(编辑：悦铭)