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【摘要】 脂肪组织是机体储存能量的主要场所，在机体需要时动员，释放能量。但是近几年的研究发现，脂肪组织还是一个活跃的内分泌器官。已有的研究发现脂肪组织可以分泌一系列激素和细胞因子，参与调节一些生理病理过程，与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、免疫反应等疾病和病理过程有密切的关系。本文将对今年来的一些研究进展作一综述。
【关键词】 脂肪组织; 内分泌
【Abstract】 This classical view of adipose tissue as a rather specialized passive storage organ. Starting with the discovery of leptin as an adipocyte-derived satiety factor, adipose tissue is increasingly being recognized as an endocrine organ. A growing number of adipocyte-derived factors have been described and their contribution to the pathophysiology of the metabolic syndrome, characterized by,insulin resistance, dyslipidemia, hypertension, chronic inflammation state, is being investigated. This review focuses on recent advances in the physiology and pharmacology of adipose -derived factors with particular emphasis on their therapeutic potential.
【Key words】 adipose tissue; endocrine
长期以来，脂肪组织一直被视作一个惰性的储能器官。只有在饥饿等机体需要能量时，脂肪组织才变得活跃，释放能量。但是自从1994 年Friedman等克隆了肥胖基因表达产物－瘦素(Leptin),发现其可以抑制食欲，从而降低体重,开始了脂肪组织内分泌功能的研究。接着,Scherer 等发现了脂肪细胞特异性合成、分泌的蛋白－脂联素,其同样具有减肥功能，但和瘦素的作用机制不同。随着其他重要的脂源性激素和细胞因子陆续被发现,脂肪组织作为内分泌器官的观点逐渐被接受。
1 脂肪组织的内分泌功能
1.1 脂肪因子和激素(Adipokine) 脂肪组织除了分泌瘦素、脂联素等脂肪因子外，目前已经确定的还有许多，包括：抵抗素(Resistin)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、内脏脂肪因子(Visfatin)、白介素6(IL-6)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、血管紧张素Ⅱ(AG Ⅱ)、自由脂肪酸(FFA)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等不同生物学活性的细胞因子和激素。它们分别参与能量代谢、免疫和炎症反应、发育和生殖等生理、病理活动。
1.2 抵抗素(Resistin) 抵抗素［1］由白色脂肪组织分泌,由114 个氨基酸组成,其氨基酸顺序中包括N 端信号肽及一高度保守的胱氨酸残基序列。因为抵抗素可以引起胰岛素抵抗，因而得名。但是，也有研究［2］显示，抵抗素也能减少肝脏的糖异生。因为敲除抵抗素的小鼠空腹后表现出低血糖。最近的研究［3］发现抵抗素可以引起血管内皮细胞功能紊乱和刺激血管平滑肌细胞增值，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展。抵抗素基因的表达及蛋白质的分泌可被抗糖尿病药物噻唑烷二酮类(TZDs) 显著抑制，可以解释TZDs类药物抗糖尿病作用的部分机理。
1.3 瘦素(Leptin) 1994年，Friedman等［4］克隆的ob基因的表达产物瘦素，从此，研究者开始重视脂肪细胞和脂肪组织的内分泌功能。研究［5］发现，瘦素可以通过下丘脑的核团，抑制食欲，从而降低体重。人类ob基因的突变和受体的突变均导致肥胖和与肥胖相关的2型糖尿病。有趣的是，瘦素对心血管疾病影响可能既起保护作用，又起促进其发生的作用。在骨骼肌［6］，瘦素通过AMPK信号通路和中枢刺激脂肪酸的氧化，从而调节胰岛素的敏感性。另外有研究显示瘦素参与发育和生殖，Leptin 高峰的出现预告青春期即将来临,也是月经初潮及周期建立的重要前提。ob/ob小鼠表现出不育症。最新的研究［7］表明瘦素在骨形成过程中起着十分重要的作用。ob/ob和db/db小鼠均表现出High bone mass(HBM),而给予ob/ob小鼠注射瘦素，则可以逆转这种现象。进一步研究表明，瘦素是一方面［7～9］通过中枢神经系统和节律基因来调控成骨细胞的增殖，一方面［10］通过中枢神经系统和交感神经共同调节破骨细胞的增殖。
1.4 脂联素(Adiponectin) 脂联素［11］首先由四个研究小组同时克隆的一个脂肪细胞因子。它是有247个氨基酸组成的蛋白质。包含有N端的信号肽序列、22个Gly-X-Y重复序列形成的胶原样序列和C端的球状结构域序列。在血液循环中，脂联素有多种存在形式，主要是全长蛋白和其形成的多聚体以及蛋白酶酶切产生的球状结构域序列。它们起相同的或不同的生理功能。研究发现，脂联素负性调节肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。最近的研究发现，脂联素还参与心肌肥厚［12］、保护心肌的缺血再灌注损伤［13］等过程。脂联素敲除的小鼠具有更肥厚的心肌和更高的死亡率，机制研究发现这种现象和小鼠心肌的ERK水平上升，而AMPK水平降低。提示脂联素是通过下调心肌的ERK水平和上调AMPK水平的分子机制来防止心肌肥厚的。同时，研究表明脂联素是通过AMPK和COX-2两种信号通路来共同保护心肌，防止缺血再灌注损伤。另外也有研究［14］表明，脂联素可以通过COX-2/PGEs途径抑制脂肪细胞分化。
1.5 肿瘤坏死因子(TNF-α) TNF-α是一种分子量为25kD的膜蛋白,并以17kD大小存在于循环中。这主要是由于糖基化水平不同造成的。它主要来源于单核—巨噬细胞。TNF-α是第一个被发现的可以由脂肪细胞合成的分泌产物。在肥胖和胰岛素抵抗患者，TNF-α的血浆水平是上调的，而且血浆中可溶性的TNF-α受体水平也升高。在脂肪组织，TNF-α下调某些和脂肪细胞分化相关的转录因子水平，从而抑制脂肪细胞分化；TNF-α可能通过以下机制导致胰岛素抵抗:抑制胰岛素受体自身磷酸化而损害胰岛素信号、降低葡萄糖转运体(GLUT)-4 的基因表达、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝脏的脂肪分解。
1.6 内脏脂肪因子(Visfatin) 一直认为内脏的脂肪组织比皮下的脂肪组织对于胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生、发展更起作用。但是最新的研究发现了一个由内脏脂肪组织合成并分泌的蛋白质，所以命名为内脏脂肪因子(Visfatin)［15］。在此前一年，Jia SH等［16］人报道了前B细胞克隆刺激因子(pre-B cell colony-enhancing factor)可以抑制中性粒细胞的凋亡。后来证明此蛋白就是内脏脂肪因子。它是一个52kD的蛋白质，在内脏脂肪的发育过程中分泌且表达水平上升，而且在细胞培养实验中证明它具有胰岛素样的降糖作用，在小鼠体内也可以产生降糖效应。内脏脂肪因子杂合突变的小鼠表现严重的高血糖。同时研究发现它可以结合并激活胰岛素受体。
1.7 补体D(Adiposin) Adiposin由脂肪组织合成并分泌,也是第一个从脂肪细胞系克隆的补体成分。无论是ob/ob、db/db小鼠,饮食诱导的肥胖大鼠,Adipsin 浓度均显著降低。但人类肥胖患者Adipsin 水平却升高。
1.8 白介素-6(IL-6) IL-6是另一个与肥胖和胰岛素抵抗相关的脂肪细胞因子。血浆中有约1/3的IL-6是来源于脂肪组织的。IL-6可以增加肝脏的糖异生，使血糖升高。给予小鼠IL-6可以诱导高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗。IL-6可以减弱胰岛素受体信号，从而降低组织、器官对胰岛素的敏感性。也有研究表明IL-6可能通过升高游离脂肪酸(FFA)、促进脂质氧化、抑制脂肪组织脂蛋白脂酶活性从而导致胰岛素抵抗。另外研究显示IL-6可以抑制脂肪细胞的分化和脂联素的分泌。但是中枢神经系统中IL-6的功能则更加复杂。肥胖患者的中枢神经系统中的水平是降低的，中枢给予IL-6则可以降低体重，表现出与外周相反的功能。
1.9 纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1) PAI-1是内源性纤溶系统的主要调节因子,它能降低纤溶促进血栓形成，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂，在肥胖患者，其水平也上升。比较特别的是，PAI-1与内脏脂肪组织密切相关。ＴＺＤ类降糖药可以降低PAI-1的表达水平。同样给予高脂饮食，敲除PAI-1的小鼠比野生型小鼠更不容易肥胖，同时能量消耗增加。同样在敲除PAI-1的ob/ob小鼠，也不容易肥胖，而且代谢指数增加。
1.10 血管紧张素II(AG II) 脂肪细胞可以分泌肾素－血管紧张素系统的全部成分。肥胖患者的血管紧张素的水平是升高的，不仅调节脂肪组织的血管和其血液供应，而且参与能量的代谢。在脂肪细胞，血管紧张素II可以诱导PAI-1的表达。同时血管紧张素还通过NFκB来调节脂肪细胞IL-6、IL-8的表达。所以血管紧张素可能是脂肪细胞因子表达的重要调节因子。
1.11 自由脂肪酸(FFA) 脂肪组织分泌的自由脂肪酸是血浆中FFA的主要来源，在肥胖患者，脂肪细胞分泌FFA增加，血浆中FFA水平也增加。上调血浆FFA水平可以导致骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性降低，其中的机制可能是由细胞间FFA代谢的代谢产物如：乙酰辅酶A所介导的。由于FFA主要是有皮下的脂肪细胞分泌的，所以FFA并不能解释内脏脂肪导致的胰岛素抵抗和代谢综合征。
2 讨论
脂肪细胞作为一个储能器官，一直被认为是惰性的，不活跃的。只有当机体需要能量时，脂肪组织才动员，向机体供能。但是最近几年的研究发现，脂肪组织存在着一系列的负反馈调节机制，通过分泌一系列的细胞因子和激素来调节机体的多种生理、病理过程。值得指出的是这些细胞因子和激素虽然来源于脂肪组织，但是并不全是由脂肪细胞分泌的。所以目前对脂肪组织的研究逐渐形成了一个性的研究方向－脂肪生物学(Adipology)。目前对脂肪组织的内分泌供能的认识已经不仅仅停留在这些细胞因子与代谢综合征的关系，还认识到它们广泛地参与到机体的许多生理活动过程，例如瘦素不仅参与调节体重、血糖等过程，同时还参与生殖、骨骼发育等十分重要的生理活动。所以脂肪细胞作为一个活跃的内分泌器官，对它的研究也开始活跃起来。
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作者单位： 236200 安徽颍上，颍上县人民医院普内科
(编辑：秋 实)