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【摘要】 脂联素(adiponectin) 是最近发现的一种由脂肪组织分泌的胶原样蛋白质, 其编码基因位于人染色体3q27, 称apM 1基因。研究显示: adiponectin具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用,本文对adiponectin与胰岛素抵抗、2型糖尿病和动脉粥样硬化关系研究综述如下。
【关键词】 脂联素; 胰岛素抵抗; 2型糖尿病; 动脉粥样硬化
【Abstract】 The adiponectin is a collagen-like protein produced and secreted exclusively by adipose tissues , human adiponectin gene is located on chromosome 3q27 and it was named apM 1 . Researches show that adiponectin has the antidiabetic, antiatherosclerotic, and anti-inflammatory functions. In this article, we review the link of adiponectin to insulin resistance, type 2 diabetes and atherosclerosis.
【Key words】 adiponectin; insulin resistance; type 2 diabetes;atherosclerosis
近期的科学研究显示：脂肪组织不仅是一个被动的能量储存的器官，它还是一个调节机体内分泌、能量代谢及炎症的内分泌器官。脂肪组织可以分泌多种激素和细胞因子，这些分泌蛋白通称为脂肪细胞因子，包括瘦素（leptin）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α)、纤溶酶原激活剂抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）、白介素-6（interleukin-6）、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin 、Acrp30）［1］。脂联素（adiponectin）是一种重要的脂肪细胞因子家族成员，在血中有较高的浓度(5～30μg/ml)，几乎占血浆总蛋白的0.01％。肥胖者其血浆水平却降低,在糖尿病、冠状动脉疾病患者其水平也低于正常。Adiponectin与胰岛素抵抗有密切联系，并可能有抗动脉粥样硬化的作用，本文拟对adiponectin的研究现状作一简要介绍。
1 Adiponectin 基因学和蛋白质结构
1995年,Scherer等首先报道了一种新基因,其mRNA表达在脂肪细胞分化过程中明显增加(约100倍),并将其编码的蛋白质命名为Acrp30 (adipocyte complement-related protein of 30kD) ,即小鼠adiponectin。小鼠adiponectin的mRNA仅在脂肪组织表达，Maeda等于1996年从脂肪组织的cDNA文库中分离得到编码adiponectin的cDNA，人adiponectin基因是单拷贝基因,位于染色体3q27。基因全长约16kb，由3个外显子及2个内含子组成,编码序列，起始于外显子2，启动子区未发现TATA盒子。在启动子区域存在过氧化物酶体增殖活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）、CCAAT/增强子结合蛋白α(CCAAT/enhancer binding protein-α, CEBP/α)、CEBP/β、固醇调节元件相关蛋白质(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等转录因子的结合位点。人adiponectin由244个氨基酸组成,氨基端1～18氨基酸为分泌信号肽，19～41氨基酸为一个特异的非螺旋序列，42～107氨基酸为3个分别含22个氨基酸残基的胶原重复序列， 羧基端108～244氨基酸为球形结构域。Adiponectin与胶原Ⅷ、Ⅹ和补体C1q 高度同源，X线晶体衍射技术显示adiponectin的球状结构域与TNF-α的结构高度同源，揭示adiponectin与TNF-α在功能上有相关性［2］。
Yamauchi等［3］人发现adiponectin存在2种受体, AdipoR1 和AdipoR2。它们结构高度相关，均为包含7个跨膜区域的蛋白质，氨基端在细胞内部，羧基端在细胞外部，与G蛋白偶联受体家族的结构正好相反。AdipoR1广泛存在于骨骼肌，对adiponectin的球状结构域具有高亲和力，但对全长adiponectin亲和力低。AdipoR2主要存在于肝脏中，对两者具有中等亲和力。Hug［4］等人的研究发现T钙粘着素（T-cadherin）是adiponectin六聚体和高分子量形式adiponectin的受体，并可作为adiponectin传导代谢信号的协同受体。
2 Adiponectin的基因表达调控及分泌调节
2型糖尿病是最常见的慢性病之一，全球大约1.5亿糖尿病患者。通常认为2型糖尿病患者的胰岛素水平并不降低，但是肝脏、肌肉及脂肪组织等外周器官存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗通常是与体重增加及心血管功能异常存在临床相关性，adiponectin、TNF-α和IL-6是联系这些病理状态的重要分子。
在这些细胞因子中，只有adiponectin的血浆水平在胰岛素抵抗和肥胖的情况下降低，在合并冠心病的患者中降低更加明显，在胰岛素敏感性增加和体重减轻时adiponectin的表达和血浆水平上升［5］，同时有研究显示血浆adiponectin高的冠心病患者将来心肌梗死的危险性降低。体内体外的试验［6］都证明胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）药物可刺激adiponectin的分泌，即使是胰岛素敏感的患者使用TZDs类药物2周后仍然可使血浆adiponectin升高130％［7］。而一些诱导胰岛素抵抗的激素则可以下调adiponectin的表达。例如，β-肾上腺能激动剂在体外能抑制人和小鼠脂肪细胞中adiponectin的mRNA水平，糖皮质激素可以降低3T3- L1细胞中adiponectin的分泌和mRNA的水平［8］。Nishizawa等［9］研究则发现男性血浆adiponectin的水平较女性低，并认为造成这种性别差异的原因是雄激素对脂肪细胞表达adiponectin的抑制。以上的研究显示adiponectin的表达可被胰岛素增敏剂TZDs上调，而被一些诱导胰岛素抵抗的激素所抑制。Viengchareun等［10］则发现褐色脂肪组织也参与adiponectin的表达及调控。
3 Aidiponectin的病理生理
Aidiponectin在调节糖脂代谢中发挥着重要的作用，它可以促进血浆中游离脂肪酸氧化，提高胰岛素敏感性，增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏葡萄糖输出和葡萄糖再生。此外，adiponectin还具有抗炎、抗动脉粥样硬化的功能。
3.1 Adiponectin与胰岛素抵抗和2型糖尿病 Kubota等［11］研究发现, 脂联素基因缺乏的杂合子小鼠(Adipo-/+)出现轻度胰岛素抵抗，纯合子小鼠(Adipo+/+)则出现中度胰岛素抵抗和葡萄糖耐受。Kondo等［12 ］经广泛基因组扫描发现2型糖尿病和代谢综合征的易感位点在染色体3q27，即是adiponectin基因所在位点。Hara等对adiponectin基因位点45、276的核苷酸多态性与2型糖尿病之间的关系提出了证据，位点45、276是G/G基因型的个体比T/T基因型的个体,患2型糖尿病的危险性更大。Harvest等人的研究发现在瑞典的高加索人中，adiponectin的近端启动子的单核苷酸多态性与2型糖尿病的发病密切相关。Jelena等进一步研究表明adiponectin基因45 、276的核苷酸多态性可以预测糖耐量减低向2型糖尿病的转变。
Yamauchi等［13］发现adiponectin可通过AMP-激活的蛋白激酶途径（AMP-activated protein kinase, AMPK）来刺激肌肉的葡萄糖利用和游离脂肪酸氧化。Maeda等发现adiponectin基因敲除的小鼠，血浆游离脂肪酸不能被迅速清除，肌肉中脂肪酸转运蛋白(free acid transport proteins, FATP-1) 降低，血浆TNF-α浓度升高，肌肉中胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）关联的磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3′ kinase,PI-3K）活性降低，导致了严重的胰岛素抵抗。在不同的肥胖和糖尿病动物模型中，adiponectin可使血糖和胰岛素同时降低，可见adiponectin的降糖作用并非刺激胰岛素分泌，而是增加胰岛素敏感性。在人类，Weyer等对白人和印第安人adiponectin与肥胖和2型糖尿病的相关性进行研究，均显示脂联素与空腹胰岛素浓度呈负相关，与胰岛素敏感指数呈正相关，而且低adiponectin血症与胰岛素抵抗和高胰岛素血症程度的关系比与肥胖及糖耐量关系更密切。
3.2 抗炎作用 Ouchi等的研究发现adiponectin在体外能抑制TNF-α和一些粘附分子的表达。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是十分敏感的炎症标志物，Ridker等人的研究显示血浆高敏感性的C反应蛋白水平(high sensitive C-reactive protein, hs-CRP)与动脉粥样硬化的进展密切相关，Matsubara发现［14］在轻度的C反应蛋白升高的妇女中，血浆adiponectin水平降低，而且低adiponectin血症与高C反应蛋白血症存在负相关。Yokata［15］等研究发现, 巨噬细胞表面C1q受体是脂粘素受体之一, adiponectin能显著抑制粒单细胞系集落(CFU-GM )、粒细胞系集落(CFU-G)、单核巨噬细胞系集落(CFU-M)的形成,对早期成红细胞前驱细胞(BFU-E)、混合成红细胞集落的形成无影响, 并且能显著抑制成熟巨噬细胞的吞噬活力, 以上研究提示adiponectin可能是炎症反应中重要的调节因子。
3.3 抗动脉粥样硬化作用 Matsuzawa等首先观察到adiponectin能抑制血管平滑肌细胞的增殖, 以后Ouchi［16］等发现冠心病(CAD)患者血浆Adiponectin水平较正常人低, 随之的研究表明: Adiponectin通过cAMP-蛋白激酶A途径抑制核转录因子κB (nuclear factor-κB, N F-κB) 的激活来抑制TNF-α诱导的单核细胞粘附和血管内皮粘附分子如血管细胞粘附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、内皮细胞选择素(E-selectin)、细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1) 的表达, 这可能与CAD患者血浆adiponectin水平较正常人低有关,因为NF-κB 是血管内皮粘附分子翻译调控中重要的细胞因子。上述研究提示, adiponectin在动脉粥样硬化形成过程中可能起保护作用。一项新近的研究［17］表明：脂联素可以直接刺激内皮细胞中NO的产生，这种直接的刺激作用是通过PI-3K通路中AMPK对eNOS119位丝氨酸磷酸化来实现的。
动物试验亦显示adiponectin在防治动脉粥样硬化中起到十分重要的作用。在大鼠的急性颈动脉损伤试验中，免疫组化分析显示受损的动脉壁有adiponectin的沉积。Adiponectin敲除的小鼠出现血管内膜增厚和血管平滑肌增生,而给予重组的Adiponectin后可明显改善上述症状。Okamoto［18］亦发现载脂蛋白-E（Apo- E）敲除的小鼠（一种十分明确的动脉粥样硬化的动物模型）中，通过腺病毒转染升高血浆的adiponectin水平可明显减轻动脉粥样硬化的症状。此外，通过腺病毒转染表达adiponectin可降低动脉中VCAM-1，清道夫受体和TNF-α的表达水平［19］。有研究报道了血浆adiponectin水平与高密度脂蛋白胆固醇(high-density cholesterol lipoprotein, HDL-C)呈正相关以及adiponectin与原发性高血压相关联［20］。HDL-C是冠心病发生的一个保护因素，adiponectin与HDL-C良好的关联预示着前者在冠心病的发生中同样具有很重要的意义。
3.4 其他 在高脂饮食诱导小鼠肥胖模型中，长期低剂量的注射adiponecitn肥胖小鼠的体重长期而稳定的减轻，和瘦素（leptin）不同的是这种降低体重的作用并不影响小鼠的食欲。有报道显示在小鼠体外的肿瘤模型中，adiponectin通过引起内皮细胞凋亡来抑制新生血管的形成。但Ouchi的研究显示adiponectin可通过AMPK和蛋白激酶B（Akt）信号通路可刺激脐静脉内皮细胞中新生血管的形成。长期给予小鼠高脂及含乙醇的饮食，会发现小鼠血浆adiponectin水平显著降低，给这类小鼠静脉注射重组adiponectin可以非常明显地减轻肝脏肿大和脂肪肝的程度，同时adiponectin可以减轻肝脏的炎症和降低谷丙转氨酶。Oshima通过体内和体外的研究［21］显示adiponectin可通过抑制破骨细胞的形成和促进成骨细胞的形成来增加骨密度。
4 展望
脂联素具降低血脂，降低血糖，改善胰岛素敏感性的作用，同时可拮抗动脉粥样硬化的形成，不会使体重增加，由于这些优点，脂联素或刺激脂联素分泌的药物可用于治疗与胰岛素抵抗有关的疾病和心血管疾病，在某些病人用重组脂联素预防心血管疾病方面将会起到有利作用，但具体作用机制尚未明确, 有待进一步深入研究。
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基金项目：国家863计划项目,上海市重点科技攻关项目(编号：044319203)，上海市重点实验室合作资金(编号：04dz05607)
作者单位： 200032 上海，复旦大学分子医学教育部重点实验室（△通讯作者）
(编辑：宋 冰)