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移植静脉(vein graft, VG)重塑对静脉移植术后尤其是冠状动脉旁路移植术（CABG）预后的影响，愈来愈受到广泛关注。VG重塑的结果直接影响静脉桥的近、远期通畅率，近年来研究表明VG的非适应性重塑是造成VG再狭窄的主要原因［1］。因此，深入研究VG重塑有重要的临床意义。
1 VG重塑的概念
血管重塑是指血管内径或血管内径和血管壁厚度的适应性变化［2］。VG重塑是血管重塑的一种形式，是其对损伤、缺血、缺氧和力学环境变化等的生物学适应性反应。血管重塑使VG发生了形态结构和功能的动态变化，其结构变化包括细胞增殖、死亡、迁移以及细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)的合成和降解；功能变化表现为VG顺应性降低及对血管活性物质的反应性发生改变等。血管重塑分为适应性重塑（又称为代偿性重塑、扩张性重塑等）和非适应性重塑（又称为失代偿性重塑、收缩性重塑等）［3］，前者使血管腔代偿性扩大可以减轻甚至消除再狭窄，后者则形成血管狭窄或使再狭窄加重。血管重塑与多种因素有关，是细胞增殖和凋亡平衡失调、ECM合成与降解调节障碍的结果。血管壁的内皮细胞(endothelial cell,EC)、平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)、成纤维细胞通过增殖和凋亡、胶原机化和重排、合成分泌ECM参与血管重塑。
2 VG的结构和生理特点及其对VG重塑的影响
VG的结构特点与其重塑是密切相关的。VG多为外周静脉，其管壁较薄，内皮由单层的EC组成，中层仅有数层VSMC组成，弹力纤维很少，无内弹力膜。在一定范围内，VG有很大的扩张能力，但当VG扩张到极限，其弹性明显变差。VG在动脉环境中往往被过度膨胀，VG管壁中的周向应力几乎是动脉的5倍，是其在静脉环境中的140倍，如此高的应力将严重拉伸管壁中的EC以及VSMC等，进而损伤细胞并影响其功能［4,5］。EC是血管壁的重要生理屏障，完整的内皮可将血液与血管内皮下结构隔开，避免凝血、炎症细胞浸润、脂质蛋白沉积等；其生理屏障的消失，易导致血管的非适应性重塑，促进血管再狭窄。EC还是重要的内分泌器官，合成和分泌大量生物活性物质，如生长因子调节因子、抗增殖因子、血管活性因子等，调节平滑肌的收缩和增殖反应；在生理条件下，合成和分泌这些物质保持动态平衡；但在各种因素(如血管损伤、缺氧、血流量和压力的改变、细胞因子等) 的干扰下,则平衡失调，EC生理功能发生改变，VSMC增生、肥大、合成ECM能力增强，导致血管壁内膜、中层增厚，促进血管重塑。另外，VG本身因患者受原发病如糖尿病、高血压、高脂血症等的影响，其管壁结构也有相应变化，使血管移植后易出现非适应性重塑［6］。
3 手术创伤、缺血及缺氧对VG重塑的影响
在静脉移植过程中，VG既有手术的创伤，也有其滋养血管闭塞或离断引起的缺血、缺氧性损害，这些均可影响VG管壁的结构和功能。EC在手术创伤后数小时即进入快速增殖以恢复内皮的连续性，但当内皮损伤范围较大时则难以很快恢复，即使恢复，再生内皮也不能执行正常的功能；加之缺血、缺氧，使内皮功能进一步丧失。内皮功能不全可能是非适应性重塑的一个启动因子，内皮功能不全使其产生具有舒张功能的一氧化氮（nitric oxide,NO）减少,进而舒张血管作用减弱；损伤的内皮使聚集在损伤部位的血小板释放缩血管物质增加，内皮素和凝血酶受体表达增多，促使血管收缩，从而易导致收缩型重塑即非适应性重塑［7］。有研究表明内皮功能不全是非适应性重塑、再狭窄的独立影响因子之一［8］。EC通过释放血管活性物质或生长因子，影响细胞的增殖、凋亡和ECM的沉积，直接参与VG重塑。
手术创伤、缺血、缺氧等因素的刺激，促使VSMC迅速由正常情况下的收缩型向合成型转变，获得再增殖和迁移能力，并可以合成和分泌多种生长因子，产生和分泌大量胶原和ECM。VSMC的增殖与凋亡间的平衡状态直接影响细胞的数量并最终决定血管壁的厚度和血管腔的大小。近年的研究认为促进细胞凋亡有利于再狭窄防治，调节细胞的增殖、凋亡将影响血管的重塑。Pollman等［9］对鼠颈动脉球囊损伤的研究提示：血管损伤早期以中层VSMC凋亡占优势，细胞数量减少，有利于适应性重塑；而中后期新生内膜细胞增殖大于凋亡，使内膜增厚，易导致血管非适应性重塑；Durand等［10］的研究显示：损伤血管的内膜、中膜细胞凋亡密度与其扩张性重塑成正相关，局部的狭窄与其凋亡密度成负相关；Holm等［11］用血管紧张素转换酶抑制剂促进VSMC凋亡，益于损伤血管扩张性塑形，进而使狭窄减轻。
VG的外膜受手术创伤、缺血、缺氧等因素影响成纤维细胞被激活，增殖加快，表型转化为肌成纤维细胞，合成分泌胶质等ECM成分和多种生物活性因子，产生血管重塑［12］。Schulze-Bauer等［13］的研究发现血管外膜对血管的塑形起重要作用；另一些研究也提示外膜在血管重塑中可能起重要作用：血管外膜受损、剥脱后，在血管EC正常的情况下血管内同样出现动脉粥样硬化病变，此时在血管壁外膜给药可明显抑制管腔面积的丢失［14］。
VG损伤在局部过度激活纤溶系统尤其是尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体，增加VSMC增殖、ECM降解、细胞迁移和黏附［15］；同时引起的各种细胞功能变化，导致ECM的合成与降解失调，原有的胶原基质溶解，细胞外纤维蛋白和Ⅲ型胶原的沉积。以上两种因素将促进血管重塑，甚至再狭窄。
4 机械应力在VG重塑中的作用
力学环境的改变是VG重塑的重要因素。VG在搏动的动脉血流中，其管壁受到的机械应力明显增大，有研究表明：移植术后早期，静脉壁的周向应力较原来明显增大，沿管壁的分布不均匀，内膜有明显的应力集中［16］。过大的周向应力引起的过大周向形变即VG的过度膨胀，其不仅损伤VG管壁组织引起血管重塑，并且引起宿主动脉与VG几何尺寸的不吻合，加上动、静脉本身几何尺寸的不同，在吻合口处将产生涡流［17］，从而产生流动分离现象和紊乱的切应力。研究表明：过高或过低的切应力幅值以及异常的振荡频率都会引起EC功能的紊乱，内膜增生、粥样斑块往往发生在异常的切应力环境处［18,19］。因此，涡流产生的异常切应力与吻合口处的血管重塑密切相关。另外，涡流还会引起血液中的脂质等粒子在吻合口处滞留，进而增加其沉积率［20］。脂质沉积会加剧VG的非适应性重塑，进而引起再狭窄。
VG的过度膨胀使其管壁中的载荷主要由胶原纤维承担，而弹性纤维则被紧绷；细胞间的各种联结将受到一定程度的破坏，甚至和细胞生命活动密切相关的细胞骨架也受到极大的影响，从而加速细胞的凋亡以及各种炎性细胞的入侵。Lauth等［21］的实验表明血管壁张力的变化可激发细胞凋亡，过度拉伸将会使细胞产生氧化应激、激活Fas，并调节细胞的凋亡。Mayr等［22］用鼠构造动—静脉瘘的方法改变静脉的力学环境，结果显示细胞凋亡率大大增加并伴随中膜VSMC的丢失；Moore等［4］发现鼠腹主动脉搭桥术后其VG中TUNEL阳性的细胞数量大大增加。
另外，机械应力增加可通过激活三磷酸肌醇激酶途径使NO合成增加，而NO一方面通过形成过氧亚硝酸酯诱导DNA损伤及增加P53活性从而诱导VSMC凋亡,另一方面又通过抑制半胱天冬蛋白酶来抑制EC凋亡。
5 结语
随着对VG重塑研究的不断深入，其机制将会愈来愈清晰。针对VG重塑机制，制定有效的干预措施以限制其非适应性重塑，支持其适应性重塑，使VG适应动脉环境，将会提高CABG以及其他静脉移植术后静脉桥的通畅率，从而改善术后疗效。同时会使目前的基因治疗、放射治疗、药物治疗、VG外支架治疗等治疗手段更有效，疗效更好。
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基金项目：上海市卫生局基金项目（项目号：034119）
作者单位： 200433 上海，第二军医大学附属上海长海医院胸心外科
(编辑：守 中)