乳腺癌新辅助化疗

    【摘要】  乳腺癌是一种在肿瘤生物学及临床征象上呈多样性的全身性疾病。新辅助化疗在局部晚期乳腺癌中的地位已经确立，在可手术乳腺癌治疗中的作用也越来越重要。它可使乳腺癌原发肿瘤及淋巴结转移灶明显缩小，提高进展期乳腺癌的手术切除率，增加乳腺癌保留乳腺的机会，获得了至少等同术后辅助化疗一样的疗效，同时可获得体内的药敏试验，其临床疗效可能成为预测治疗结果，指导综合治疗方案制定以及判断预后的重要标志。
   
　　【关键词】  乳腺癌; 新辅助化疗; 保乳手术
  
　　乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，寻求有效的治疗手段显得越来越重要。半个世纪来，乳腺癌的治疗由外科治疗为主逐渐转变到综合治疗。随着对肿瘤生物学特性的研究和重新认识，有许多新的理念不断导入肿瘤的临床治疗中，给肿瘤治疗带来希望。新辅助化疗就是基于理论的、药理学的及临床实践等多方面基础上提出的一种新的抗肿瘤治疗模式。新辅助化疗（Neo-adjuvant chemotherapy： NAC）又称术前化疗、早期化疗及诱导化疗（preoperative chemotherapy， primary chemotherapy and inductive chemotherapy）。该疗法最初用于不能手术的晚期乳腺癌的解救治疗，通过使用药物治疗期望获得延长生命的效果。近年迅速应用于可手术乳腺癌的治疗，大大增加了乳腺癌保乳手术的机会，提高了生活质量。由于新的抗癌药物不断开发，各种各样的化疗方案相继应用于乳腺癌的新辅助化疗，并取得了令人瞩目的成绩。

　　1  新辅助化疗的理论基础

　　Gunduz 及Fisher等［1，2］在动物模型研究中发现，切除乳腺癌原发病灶后，其远处微小转移病灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中生长因子的水平增高，大量静止期细胞进入增殖期，转移肿瘤可出现快速增长趋势。通过观察标记了同位素的示踪细胞发现，这种术后的细胞增殖活跃现象，可持续7～10天。Goldie-Coldman假说［3］ 认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变，耐药细胞与肿瘤细胞成正比增加，辅助化疗的延迟易导致微小转移灶的扩展及耐药菌株的出现，所以越早应用化疗，肿瘤耐药细胞株的产生越少。因此，早期开始的全身药物治疗，是提高化疗临床疗效，减少耐药性的重要一环。而全身治疗的延误，将对患者的预后产生非常不利的影响。根据Gunduz的假说理论，在手术前微小转移病灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时，即开始全身的药物治疗，可以防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖，显然其疗效会优于术后化疗。基于同样的理论，术前全身的药物治疗，可以达到尽早对原发癌灶进行控制的目的，同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生。并通过观察未切除的肿瘤判定化疗方案的有效性，选择更趋向个体化的有效治疗。上述两种假说的理论证实，非手术切除范围中的残余肿瘤细胞，在原发病灶切除后会加速增长，并导致其中耐药细胞的进一步增多，最终成为肿瘤复发和转移的原因之一。同时为新辅助化疗在早期控制原发病灶，抑制微小转移灶和抑制耐药细胞产生等方面的有效性提供了理论依据。

　　2  新辅助化疗的价值和意义

　　2．1  早期的全身治疗  长期以来，临床上对局部进展期乳腺癌多采用先手术后进行辅助化疗或内分泌疗法等经典的治疗模式。将局部治疗始终放在较重要的位置。然而，循证医学提示，在多年的乳腺癌治疗史中，尽管所谓局部的概念不断延伸，手术的范围不断扩大，并没有提高术后生存率。术后较高的远处转移率表明，对乳腺癌患者生命的威胁，更主要的来自于全身潜在的微小转移病灶。因此，如何有效的早期控制全身的微小转移灶，则是改善乳腺癌患者预后的关键。乳腺癌的治疗从以局部为主到注重全身治疗这一观念的转变，表明了对乳腺癌这一全身性疾病在广范围内达成了共识。

　　2．2  降低临床分期  乳腺癌肿物的大小、淋巴结转移数目的多少是影响乳腺癌生存率的重要临床预后因子。与远处有无转移共同成为乳腺癌临床分期的三个要素。低分期患者有着较好的预后，已经是公认的事实。但是，如何使已经处在较高分期的患者获得较高的生存率，向肿瘤治疗提出了一个挑战性的课题。近十年来，在临床治疗局部进展期乳腺癌的实践中，使用新辅助化疗对解决这一课题取得突破性的进展。Smith［4］、Honkoop［5］ 对肿瘤直径＞3cm及Ⅲ期乳腺癌患者进行新辅助化疗后，其肿块完全消失（cCR）率分别为57%和50%，总有效率分别为96%和98%。并分别有16%和14%的患者获得病理完全缓解（pCR）。其5年生存率也分别达到78%和79%。

　　2．3  提高保乳率  NAC的一个很重要的结果就是部分病人避免了乳腺癌根治术。对原发肿瘤过大须行根治术的患者非随机研究发现术前化疗能使相当比例的患者获得保乳手术机会［6，7］，米兰癌症研究所对536例病人CMF或含蒽环类或含MTX方案的两组前瞻性新辅助化疗研究表明455例（85%）患者可获得保乳手术机会［8］，本组研究中所有原发肿瘤均＞2.5cm仅20%患者肿瘤＞5cm，保乳率与肿瘤原发大小成反比，＜4cm的肿瘤90%以上可获得保乳机会，肿瘤＞5cm仅62%获得保乳机会。NSABP B-18发现新辅助化疗后67.8%患者获得保乳机会，而常规术后化疗者仅59.8%有保乳机会（Ｐ=0.002）［9］。

　　2．4  敏感化疗方案的选择  既往的术后辅助化疗，多从经验方案中选用，很难在治疗前较准确地判定其有效性。只有在患者出现复发或转移后才能发现其无效。新辅助化疗以未切除的肿瘤为药物疗效观察指标，在治疗早期即可以通过肿瘤的缩小程度，判定使用的化疗方案是否敏感有效，达到体内药敏试验的效果，更趋向个体化治疗。获得肿瘤缩小，达到降期，尤其是获得pCR的患者，术后无疑将使用该有效方案继续完成辅助化疗。新辅助化疗的术前用药，还有效的防止了盲目用药给患者带来的多方面的损失。由于目前还不能达到对乳腺癌的特异性治疗，因此，在治疗前，针对每个患者进行的敏感化疗方案的选择，这种相对个性化的治疗战略显示出了非常重要的意义。

　　3  新辅助化疗的方案  
 
　　多年来，在乳腺癌的药物治疗中，含有蒽环类的联合化疗方案（CAF、AC等）始终占有主导位置。近年来Taxel及Vinorelbine等药物的开发使用，使肿瘤的药物治疗成绩有了明显提高。给那些耐药、复发及转移的患者带来了希望。在全球范围内也有多项有关采用新辅助化疗时，选择什么药物，使用多少周期为最佳治疗的临床试验研究正在进行。Honkoop等［5］在一项国际规模的临床随机试验中，以局部进展期乳腺癌患者为研究对象，使用ADM 90mg/m2和CTX 1000mg/m2，同时并用GM-CSF的较强的化疗方案，进行4、5、6个不同周期的新辅助化疗。结果发现随着治疗周期数的增加，无病生存率及总生存率呈现出改善趋势，更长期的结果正在观察进行中。Tubiana-Hulin［13］使用ADM与Paclitaxel对130例局部进展期乳腺癌患者进行了新辅助化疗，并发表了随机比较4个周期与6个周期疗效的中期试验结果，其临床完全缓解（cCR）率分别为24%和32%；病理完全缓解（pCR）率为15%和35%。

　　上述结果提示，对局进展期乳腺癌患者进行新辅助化疗时，至少需要4个周期。2个周期的治疗尚不足以对较大的肿瘤产生缩小与降期的效果。而更多周期的治疗会使药物的毒性增加，使化疗后手术的危险性增大。目前也有一些非随机化的临床试验在进行，这些试验从促使肿瘤达到完全缓解的目的出发，在不导致严重化疗毒性反应的前提下，对新辅助化疗有效的患者，延长化疗至6～8个周期，也获得了较好的临床效果。

　　在NSABP B-27的临床试验中，比较了8个周期CVAP新辅助化疗与4个周期CVAP+4个周期Docitaxel新辅助化疗的疗效。结果显示，Docitaxel组在cCR率、pCR率、保乳手术率及3年总生存率均高于NVAP组。

　　4  临床及生化预测指标

　　4.1  临床肿瘤反应  大多数研究结果认为，NAC后临床疗效是很好的预测指标， Calais等研究表明NAC无效者5年生存率低于NAC有效者（57.3%vs 89.7%）［14］。Milan 的经验表明NAC有效者比无效者有较好的8年无复发生存率（64% vs  37%）［15］。Smith研究185例NAC后有效者5年无病生存率明显提高（P=0.009），总生存率也有提高的趋势（P=0.08）。NSABPB-18研究发现cCR（79.3%）者5年远处无病生存率（DDFS）优于cPR （72.5%） 和cNR （65%） （P=0.005）， 但总生存率差异无显著性（cCR 81.5% vs cPR 78.4% vs cNR 76.9%; P=0.19）［16］，毫无疑问NAC期间疾病进展或无效者预后差。

　　目前问题是临床反应率作为一个预后指标分辨率不高。因为大多数患者均有效，仅少部分无效者生存率差。

　　4.2  病理完全有效  病理完全有效（pCR）是正在兴起的有力的生存预后指标 ，Edinburgh组发现pCR者8年生存率达88%，临床有效者60%，无效者35%［17］。Milan 研究组发现pCR、cCR及无效者［15］8年DFS分别达86%、58% and 37%［15］。Kuerer等发现pCR者5年OS和DFS（89% and 87%）明显好于非pCR （64% and 58%） （P<0.01）。NSABP B-18研究表明pCR者5年DFS、 RFS、 DDFS和OS好于cCR 但组织学仍残留癌细胞浸润者（P=0.001）［16］。在多变量分析中pCR仍是一个独立的生存率预测指标。研究也表明肿瘤反应与病人结果之间的关系与治疗是相关的，但大约仅20%的患者能达到pCR，而且仅在手术时才能获得此证据，而没有机会在治疗过程中作出早期判断。

　　4.3  病理淋巴结状况  NAC后组织学淋巴结仍有转移者预示预后差。Edinburgh 发现淋巴结阴性患者10 年总生存率达 85%，淋巴结1～3个为50%，超过3个淋巴结为0%［17］。研究表明多变量分析中NAC后淋巴结转移的数目是仅有的有意义变量。Milan 经验表明8年DFS随淋巴结增多有所下降（75% 淋巴结阴性，51% 1～3个淋巴结，35%＞3个淋巴结［15］。Pierga等也发现淋巴结受累状况与生存率之间的相关性，淋巴结多于8个中位生存期48个月，10年总生存率26%，而淋巴结阴性者10年总生存率达64%［18］。Rouzier等研究152例T1～3 原发肿瘤伴有组织学证实腋窝淋巴结转移者经NAC后行手术治疗［19］。23%腋窝淋巴结达到pCR，术时淋巴结无转移者5年无病生存率明显好于淋巴结有残留转移者（74% vs 49%）。多变量分析术后仍有淋巴结转移灶存在者远处无病生存率差，故而术时淋巴结状态是比肿瘤的疗效更好的预后指标。腋窝淋巴结状态是最新像pCR一样的疗效标志物，当然，它也是术后才能获得，而并不能用在治疗过程中更改治疗方案。

　　4.4  生化标志物  化疗效果与某些乳腺癌相关的生物学因子关系的研究对预测治疗效果、选择有效化疗药物、制定个体化方案具有特别重要的意义。这已经成为目前乳腺癌新辅助化疗研究中最活跃的部分。

　　4．4．1  Her-2表达与化疗效果  Penault-Llorea等对115例乳腺癌行含蒽环类新辅助化疗。治疗前、后粗针组织活检，测核分级、ER、PR、Her-2、P53、Ki-67。结果： Her-2（+）的pCR是Her-2（-）的4.54倍（P<0.005）。认为Her-2过表达是预测蒽环类化疗效果的独立因素。

　　4．4．2  P53表达与化疗效果  Bottini报道143例可手术乳腺癌的新辅助化疗，分CMF与表阿霉素单药化疗两组，6周期，检测指标有ER、PR、Her-2、P53、Pg-170。结果： 表阿霉素组P53阳性表达和阴性表达的CR分别为9.4%和25.5%（P<0.02）。

　　4．4．3  细胞凋亡与化疗效果  Davis等对30例乳腺癌TA方案新辅助化疗治疗前和治疗24、48h分别进行粗针组织活检，动态检测细胞凋亡变化。

　　新辅助化疗结束后评估疗效。结果显示：化疗后肿瘤的病理学反应与化疗诱导肿瘤细胞凋亡直接相关；且化疗反应好的，化疗后48h细胞凋亡呈高水平。这一研究提示：提高化疗诱导细胞凋亡水平，可提高肿瘤对化疗的反应；深入探究根据化疗诱导出现凋亡高峰来调整化疗间期，可能进一步提高化疗效果。

　　4．4．4  ER、PR与化疗效果  ER、PR的情况是乳腺癌选择内分泌治疗的依据，对预测病人的DFS和OS有重要意义。在ECTO试验报道中显示，乳腺癌对化疗的反应与ER有关。单因素分析，在ER（-）的病人中， pCR为45%，而ER（+）的病人中，pCR为10%（P＝0.001）。同样，PR（-）和PR（+）的pCR为36%和13%，（P＝0.001）。

　　5  新辅助化疗后保乳

　　自从90年代初期，很多研究开始评价局部进展期乳腺癌新辅助化疗后保乳手术的可能性，NSABP B-18开始了全球最大的比较Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌新辅助化疗与术后辅助化疗的随机试验，其中有12%的患者获得了保乳手术的机会，两组的术后复发率分别为8%、6% ，但如果对ER-的患者也给予三苯氧胺及术后的放射治疗其复发率会进一步下降。另外术中结合影像学检查及冰冻病理切片检查，也可能减少复发率，因为新辅助化疗后仍可能有少量癌巢残留在瘤床周围，或者仅残留部分原位癌成分，但由于其不确定性，故而行乳腺部分切除，术中评价切缘有无瘤残留，及术后放射治疗是最好的选择。如果肿瘤缩小非常明显，在化疗过程中放置金属夹便于术中在超声或钼靶下定位原肿瘤部位，具体的切除范围并不一定要包括原整个乳腺肿瘤，但术前、术中仔细地评判切缘有无残留癌是非常必要的，也就是说若术前B超或钼靶发现原发肿瘤区域有任何可疑异常表现，该区域必须切除，术中若有可疑区域也须切除。

　　6  新辅助化疗存在的问题
　　
　　新辅助化疗也存在着一些问题和不足有待探讨和解决。（1）对新辅助化疗后肿瘤缩小的患者进行保乳手术时，应如何确立其切除范围，尤其对临床CR的患者；化疗前使用哪一种肿物标记方法最可靠最科学；术后应继续完成几个周期的化疗；（2）新辅助化疗后获得pCR的患者，是否仍依据新辅助化疗前检测的受体情况进行内分泌治疗的选择；（3）新辅助化疗后无效的患者是否会延误局部治疗的进行；（4）较高的化疗强度，较多的化疗周期数会降低患者的免疫力，是否会使新辅助化疗后的手术危险性增高；（5）新辅助化疗后，由于一些患者的腋窝淋巴结的消失，会影响对预后的判定，并产生过治疗的可能性。对于一种新的治疗方法，在不断完善的过程中还会遇到更多的问题，这些都需要更多的临床医生和研究者在今后的临床实践中认真的面对和解决。

　　7  展望
 
　　NAC在乳腺癌治疗中已经对传统的术后辅助化疗形成了很大的冲击。新辅助化疗应用于临床，首先使更多患者在获得同等疗效的同时保留了乳房，留住了女性的外形美，免除了残酷性手术对患者生理及心理的双重打击。使更多的患者获得良好的生活质量。1998年NSABP B-18试验结果是新辅助化疗的一个里程碑，如何达到pCR是目前研究的焦点，2005年41thASCO会议上有近200篇新辅助化疗相关文献，其中最热门的是有关基因技术预测新辅助化疗疗效的研究，一旦找到预测新辅助化疗pCR的准确方法，将会给乳腺癌新辅助化疗带来革命性的进步。随着新的抗癌药物不断开发，非细胞毒性抗癌药物及新辅助内分泌治疗在临床的应用，必将使新辅助疗法的效果不断提高。同时也让我们从获得pCR的患者较好的远期生存率上，看到了药物治疗乳腺癌的希望。如何更合理的选用高效低毒的化疗药物组合，确立相对的周期治疗强度，进一步制定反映临床缓解程度的客观指标，确立局部切除范围的方法，降低局部复发率的有效措施等都是新辅助化疗今后面临的有待解决的重要课题。

　　【参考文献】

　　1  Gunduz N， Fisher B and Saffer EA： Effect of surgical removal on the Growth and kinetics of residual tumor. Cancer Res，1979， 39： 3851-3865.

　　2  Fisher B， Saffer EA， Rudock C， et al. Effect of local or systemic treatment prior to primary tumor removal on the production and response to a serum growth-stimulating factor in mice. Cancer Res，1989， 49： 2002-2004.

　　3  Smith IE， Walsh G， Jones A， et al. High complete remission rates with primary neoadjuvant infusional chemotherapy for large early breast cancer. J Clin Oncol， 1995，13：424-429.

　　4  Smith IE： Continuous infusional chemotherapy as preoperative and as adjuvant treatment in early breast cancer. Eur J Cancer，1998，34（1）： 8.

　　5  Honkoop AH， Bakker SAL， Hoekman K， et al. Prolonged neoadjuvant chemotherapy with GM-CSF in locally advanced breast cancer. Oncologist，1999，4： 106-111.

　　6  Powles TJ， Hickish TF， Makris A， et al. Randomised trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol，1995，13：547-552.

　　7  Smith IE， Walsh G， Jones A， et al. High complete remission rates with primary neoadjuvant infusional chemotherapy for large early breast cancer. J Clin Oncol，1995，13：424-429.

　　8  Bonadonna G， Valagussa P， Brambilla C， et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer： 8-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol，1998，16：93-100.

　　9  Fisher B， Bryant J， Wolmark N， et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol，1998，16：2672-2685.

　　10  Fisher B， Brown A， Mamounas E， et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer： Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol，1997，15： 2483-2493.

　　11  Cameron DA， Anderson EDC， Levack P， et al. Primary systemic therapy for operable breast cancer-10-year survival data after chemotherapy and hormone therapy. Br J Cancer，1997，76： 1099-1105.

　　12  Bonadonna G， Valagussa P， Brambilla C， et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer： eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol，1998，16： 93-100.

　　13  Tubiana-Hulin M， Romieu G， Fumoleau P， et al. A randomized， parallel study of 4 or 6 cycles of adriamycin/taxol（Paclitaxel）（AT） as neo-adjuvant treatment of breast cancer （BC）. Proc Asco，2001，20： 33b（abstr 1879）.

　　14  Calais G， Berger C， Descamps P， et al. Conservative treatment feasibility with induction chemotherapy， surgery and radiotherapy for patients with breast carcinoma larger than 3 cm. Cancer，1994，74：1283-1288.

　　15  Bonadonna G， Valagussa P， Brambilla C， et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer： 8-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol，1998，16：93-100.

　　16  Fisher B， Bryant J， Wolmark N， et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol，1998，16：2672-2685.

　　17  Cameron DA， Anderson EDC， Levack P，et al. Primary systemic therapy for operable breast cancer*/10-year survival data after chemotherapy and hormone therapy. Br J Cancer，1997，76：1099-1105.

　　18  Pierga J-Y， Mouret E， Dieras V，et al. Prognostic value of persistent node involvement after C. Shannon， I. Smith / Critical Reviews in Oncology/Hematology 45 （2003） 77-90 89 neoadjuvant chemotherapy in patients with operable breast cancer. Br J Cancer，2000，83：1480-1487.

　　19  Rouzier R， Extra J-M， Klijanienko J， et al. Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumours and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes. J Clin Oncol，2002，20：1304-1310.

　　（编辑：宋  冰）

　　作者单位：353100   福建建瓯，建瓯市中西医结合医院外二科

　　　　　　　111000 辽宁辽阳，辽阳市中心医院乳腺科