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【摘要】 目的 探讨胃原发性淋巴瘤黏膜活检的病理诊断特点。方法 内镜胃黏膜活检标本和切除标本经常规石蜡包埋切片、HE染色和SP法免疫组化染色后光镜下观察。结果 活检组织中均呈现不同程度的异型淋巴细胞弥漫浸润，腺体数量减少或完全消失；9例出现淋巴上皮病变，3例出现可疑淋巴上皮病变；10例伴有炎症渗出坏死和组织挤压损伤。结论 异型淋巴细胞弥漫浸润是活检诊断的主要特征；活检组织中可能不出现淋巴上皮病变；常伴有其他组织学改变。
【关键词】 胃肿瘤； 淋巴瘤；内镜活检
Primary gastric lymphoma in endoscopic biopsied specimens： a pathological analysis of 16 cases
WANG Zhong-hua， ZHANG Yi-gui， LIU Lu-min，et al.
Department of Pathology， PLA Zhoushan Garrison Hospital，Zhoushan，Zhejiang 316000，China
【Abstract】 Objective To investigate the pathological characteristics of primary gastric lymphoma in endoscopic biopsied specimens. Methods All the tissue samples were 10% formalin-fixed， paraffin-embedded and stained with hematoxylin-eosin and SP immunohistochemistry.Results There were variable atypia， diffuse lymphoid cell infiltration with decrease or disappearance of the gland in the biopsied sample; The lymphoepithelial lesions were seen in 9 cases and suspected lymphoepithelial lesions in 3 cases; There were inflammatory necrosis and pressing tissues injury in 10 cases.Conclusion The main diagnostic characteristics of gastric lymphoma are variable atypia， diffuse lymphoid cell infiltration in the biopsied tissues;Lymphoepithelial lesions are not always observed， but other changes are often seen in the biopsied samples.
【Key words】 gastric neoplasm;lymphoma;endoscopic biopsy
胃原发性恶性淋巴瘤 （primary gastric lymphoma）的发病机制尚不明确，HP的感染可能起着重要的诱导作用，此外胃原发性恶性淋巴瘤的临床表现缺乏特异性，患者的症状为疼痛，与胃癌相似，而且内镜下胃淋巴瘤与胃癌表现也很相似，难以区别［1］，因此胃黏膜活检成为诊断胃淋巴瘤的唯一可靠手段。本文结合内镜的大体表现和活检组织的镜下表现，对胃原发性恶性淋巴瘤胃黏膜活检的病理诊断进行探讨。
1 材料与方法
1.1 材料 复习我院1990～2004年胃黏膜活检标本共21100例，其中8例明确诊断为胃原发性淋巴瘤，并经胃切除标本证实。另对活检诊断的小细胞癌、淋巴组织异型增生、小细胞恶性肿瘤的病例进行复查，并与胃切除标本的诊断结果进行对照，8例证实为胃原发性淋巴瘤。活检组织来自胃窦部11例，胃体3例，胃幽门2例。每例取材4～8块，平均5.8块，其中2例活检2次。
1.2 方法 所有标本均经10%的中性甲醛固定，常规石蜡包埋切片，HE染色后光镜下观察。16例胃切除标本同时行SP法免疫组化染色，所用单克隆抗体CD45、CD20、CD79a、CD3、CD43、CD45RO、CD68和SP法试剂盒均购自Dako公司。
2 结果
2.1 一般资料 16例胃原发性淋巴瘤中男9例，女7例；年龄25～70岁，平均45.8岁。临床表现为上腹部不适者14例，上腹不适伴黑便者2例。内镜印象：胃癌10例，胃溃疡3例，疣状胃炎1例，胃淋巴瘤2例。
2.2 病理资料 8例活检诊断胃原发性淋巴瘤并经胃切除证实，镜下呈腺体间淋巴细胞弥漫浸润，并轻-中度异型性，可见浆细胞分化现象存在，黏膜腺体减少或消失；其中9例出现淋巴上皮病变，3例出现可疑淋巴上皮病变，6例具有炎症坏死，2例伴有坏死和组织挤压（表1）。
8例经胃切除证实为淋巴瘤的病例，胃黏膜活检诊断结果见表1。其中1例见淋巴上皮病变；2例见可疑淋巴上皮病变；3例伴有炎性渗出和坏死；1例肿瘤细胞由成巢状排列的趋势；3例见组织挤压损伤。9例活检组织显微镜下均有不同程度的具有异型性的小细胞弥漫浸润，腺体减少或完全消失；但同时存在一些其他表现，如炎症性渗出坏死，组织的挤压损伤，细胞成巢分布的现象；而典型的淋巴上皮病变不明显或完全没有。
16例患者胃切除后病理诊断为低度恶性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 （mucosa-associated lymphoid tissue MALT）14例，高度恶性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（低度恶性成分中见高度恶性的成分）和弥漫大B细胞性淋巴瘤各1例。
表1 16例胃内镜黏膜活检与切除标本淋巴瘤诊断结果比较（略）
2.3 免疫组化 肿瘤细胞 CD20、CD45、CD79a和CD43（+），CD68和CD3（-） 。
3 讨论
近年来随着分子生物学技术的进步，胃原发性淋巴瘤的发病机制和治疗等方面的研究进展迅速，但其诊断仍然依靠内镜下胃黏膜活检的病理诊断。胃黏膜活检诊断的干扰因素较多，如取材不到位、取材组织小及人工损伤等影响，极易造成误诊、漏诊或诊断的困难，因此充分认识胃原发性淋巴瘤内镜下的特点和活检标本病理形态特征，对临床胃原发性淋巴瘤的处理和治疗具有重要指导作用。
胃原发性淋巴瘤以胃窦部最常见，其次为胃体、胃底，少数发生于胃的其他部位［1］，其在内镜下可呈广泛、多中心以及多形态的改变。按照肿瘤生长方式，胃淋巴瘤在内镜下的形态可分为隆起型、溃疡型和弥漫浸润型等［2，3］。隆起型病变可呈息肉样突向胃腔，单发或多发，大小不等，表面可有糜烂和浅溃疡，应与普通的胃息肉相鉴别。浸润型病变可表现为局限性胃黏膜增厚、黏膜皱壁增粗、肥厚、呈脑回状，表面可光滑或出现黏膜糜烂及浅溃疡，胃蠕动功能可部分存在。累及黏膜下层的病变，胃壁僵硬，全胃黏膜散在糜烂、浅溃疡及蠕动减弱甚至消失。与癌组织质脆易出血比较，胃淋巴瘤内镜下活检时常感肿瘤组织质软而富有弹性。有时胃淋巴瘤可不表现以上三种类型，仅呈现一般的炎症和糜烂，但与慢性胃炎特别是糜烂性胃炎相比，胃炎的糜烂面积相对小，多呈散在脐样或平坦糜烂灶［2］。尽管胃淋巴瘤在内镜下具有某些特征，但文献报道［1］和本文观察表明仅依靠内镜的特征诊断胃原发性淋巴瘤的正确率极低，内镜准确活检的病理诊断才是胃原发性淋巴瘤诊断的金指标。
胃原发性淋巴瘤以B细胞性低度恶性黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤最多见，镜下肿瘤由单克隆增生的淋巴细胞组成，其中包括相似于淋巴滤泡中心细胞的中心细胞样（centrocyte-like， CCL）细胞、小淋巴细胞以及单核样B细胞。肿瘤中还可见少量散在分布的、转化的母细胞（中心母细胞）。在1/3病例中，肿瘤细胞由浆细胞分化，分化的浆细胞一般分布在固有层近黏膜表面的部分。MALT淋巴瘤的一个重要特征是淋巴上皮病变，即黏膜腺体上皮中有成堆的肿瘤细胞浸润，腺上皮细胞呈现嗜酸性变或破坏，少数病例中可见淋巴滤泡植入的表现。
胃B细胞性低度恶性MALT淋巴瘤在胃黏膜活检中最易与炎症混淆，显微镜下低度恶性MALT淋巴瘤可表现为以下一种或几种［4］：（１）小凹内致密的淋巴细胞浸润伴有腺体数量的减少，淋巴细胞浸润的范围广，常侵及黏膜下层，并呈连续的表面蔓延方式生长；而炎症时反应性增生的淋巴组织一般只局限在黏膜层内，且分布在腺体之间，呈不连续分布，腺体数量无明显减少，而只表现为腺体间距离的增宽；（２）明显的淋巴上皮病变，即3个以上淋巴细胞成簇浸润于上皮内，引起腺上皮的嗜酸性变和破坏，而炎症时的淋巴上皮病变常为单个淋巴细胞散在浸润，不伴有腺上皮的变性或破坏；（３）Dutcher小体的存在与炎症相比更倾向于淋巴瘤的病变包括：①致密的淋巴细胞浸润；②无淋巴上皮病变或问题性淋巴上皮病变；③黏膜肌层的淋巴细胞浸润；④溃疡；⑤淋巴细胞轻度的非典型性。淋巴瘤和胃炎均可出现的病变包括：（1）生发中心的形成；（2）小凹脓肿；（3）反应性上皮非典型性，中性粒细胞的浸润常是胃炎的表现。本文观察的病例中多数以具有异型性的淋巴细胞弥漫浸润为主要特点，近半数以上病例出现淋巴上皮病变，与文献［4］结果相近。因此认为，弥漫性异型性淋巴细胞浸润和淋巴上皮病变是诊断低度恶性胃原发性淋巴瘤可靠的指征。
本文报告的病例中，9例胃黏膜活检明确诊断为胃原发性淋巴瘤，其余分别诊断为炎症（2例）、淋巴细胞异型增生（2例）、小细胞恶性肿瘤（2例）和胃癌（3例）， 活检诊断的正确率为50%。Streeker等［5］评价胃黏膜活检诊断胃原发性淋巴瘤的准确率为69%，而应用免疫组化和分子生物学方法后诊断率提高至95%，但仍有5%的淋巴瘤不能正确诊断。究其原因包括：（１）人为因素，内镜活检技术水平欠佳、活检组织少、取材表浅和挤压损伤等，常使病理医师很难对活检组织做出一个明确的诊断。内镜下多次多点活检、深凿活检及黏膜切除活检常可提高活检组织的诊断率。（２）伴发改变：伴有肠上皮化生、胃黏膜萎缩、糜烂、腺体的异型增生、淋巴滤泡的形成以及其他炎症细胞的浸润、炎症性坏死渗出等，增加了活检标本中淋巴瘤诊断的困难，尤其对于低度恶性MALT淋巴瘤。仔细寻找和识别淋巴瘤的组织学特征以及对整个形态的综合观察和分析有助于两者的区别，在无法鉴别的情况下可建议临床先使用抗酸和保护胃黏膜的药物进行治疗，然后再次活检，胃炎通常会有良好的治疗效果。（３）病理医师对胃原发性淋巴瘤的认识和经验。免疫组化染色和分子生物学技术可以提高诊断的准确率。但有时由于活检组织比较少、组织损伤等因素，免疫组化或分子生物学技术的结果可能并不理想，建议临床重复活检可能是获得明确诊断的最佳方案。
尽管胃黏膜活检是诊断胃原发性淋巴瘤的主要手段，但由于各种因素的存在，时常造成诊断的困难，因此加强内镜医师和病理医师相互间的合作是提高胃原发性淋巴瘤活检诊断率的关键。
【参考文献】
1 Kelessis NG， Vassilopoulos PP， Tsamakidis KG， et al. Is gastroscopy still a valid diagnostic tool in detecting gastric MALT lymphomas? A dilemma beyond the eye mucosa-associated lymphoid tissue. Surg Endosc，2003，17（3）：469-474.
2 黄开红，林萍，王连源，等. 原发性胃恶性淋巴瘤临床、内镜与病理特点.癌症，2001，20（5）：519-522.
3 Aoun JP， Moukarbel N， khoury S. Endoscopic patterns of primary gastric MALT lymphoma.J Med Liban，1998，46（3）：131-135.
4 Zukerberg LR， Feery JA， Southern JF， et al. Lymphoid infiltrates of the stomach. Evaluation of histologic criteria for the diagnosis of low- grade gastric lymphoma on endoscopic biopsy specimens.Am J Surg Pathol，1990，14（12）：1087-1099.
5 Strecker P， Greiner A. Diagnostic value of stomach biopsy in comparison with surgical specimen in gastric B-cell lymphomas of the MALT type.Pathol，1998，19（3）：209-213.
（编辑：宋 冰）
作者单位： 316000 浙江舟山，解放军舟山警备区医院病理科（胃镜室，普外科）