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氧化修饰低密度脂蛋白与动脉粥样硬化

来源:中华医学研究杂志
摘要:众所周知,心脑血管疾病是导致人类死亡的首位原因,而动脉粥样硬化又是大多数心脑血管疾病发生的前期病理基础,其不仅局限于心脏科、神经科,还涉及消化科、内分泌科、肾病科等多个学科。故对动脉粥样硬化发病机制的研究和临床治疗探讨具有十分重要的意义。1动脉粥样硬化形成的传统观点动脉粥样硬化是一个十分复杂的病理......

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  众所周知,心脑血管疾病是导致人类死亡的首位原因,而动脉粥样硬化又是大多数心脑血管疾病发生的前期病理基础,其不仅局限于心脏科、神经科,还涉及消化科、内分泌科、肾病科等多个学科。故对动脉粥样硬化发病机制的研究和临床治疗探讨具有十分重要的意义。

  1 动脉粥样硬化形成的传统观点

  动脉粥样硬化是一个十分复杂的病理过程,详细地发病机制至今未完全明确。随着临床医学、细胞生物、基因遗传等学科的迅猛发展,其神秘的面纱将逐渐被揭开,在许多问题上都有了重大突破。目前学术界对动脉粥样硬化公认的观点是:动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病,是一种与基因相关的疾病。其表现是在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)[1~5],同时伴有中层平滑肌移行至内膜下增殖,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色如粥样物质的斑块。也可以说,动脉粥样硬化是一种脂质与炎性细胞的聚积并伴随着平滑肌细胞增生于细胞外间液分泌所引起的细胞内膜纤维变性。虽然这种阻塞性的血管疾病存在是造成死亡及残废的主要原因,但我们对此疾病发生的原因仍然知道有限[6~11]。流行病学的研究已经证实有许多因素会导致冠状动脉疾病危险性的增加,这些因素包括高脂血症、吸烟、高血压糖尿病等。然而这些因素所引起的冠状动脉疾病只占50%以下,这提示仍有许多危险因素是我们没有发现的。

  2 氧化低密度脂蛋白的提出
  
  在过去的近30年对动脉粥样硬化的研究中,学术界一直关注的焦点是胆固醇是如何进入巨噬细胞内,聚积后进一步凋亡为泡沫细胞的,而这恰恰是泡沫细胞形成的关键。Brown和Goldstein(1973)[12]首次发现人纤维母细胞有LDL受体(LDL-R),随后又发现该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。因此,学术界在20世纪70年代一度认为,巨噬细胞表面的LDL-R是血浆LDL摄取的主要途径。但是以下种种现象提示了巨噬细胞内胆固醇的聚积并不是通过LDL-R摄取LDL来实现的,如(1)LDL-R缺乏的患者或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄取,但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的发病率几乎是100%。(2)体外实验中,即使将单核—巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高的LDL血浆共同培养后,并不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。(3)LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节,LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶的作用下,LDL中的蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少、功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇酯在巨噬细胞内的过度堆积。(4)多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常[13~19]。故肯定存在其他途径,于是学术界推测LDL可能通过某种修饰后,作为一种新配体与细胞表面某种新受体结合后,进入巨噬细胞引起胆固醇的聚积而形成泡沫细胞。而Heinecke(1984)在细胞培养液中添加氧化剂使LDL氧化修饰,其结果证实了LDL这种化学修饰就是氧化修饰。内皮细胞、平滑肌细胞或巨噬细胞可以释放氧自由基,这些氧自由基在Cu2+、Fe2+、氧化酶催化下,将天然LDL氧化修饰形成氧化修饰LDL(OX-LDL)[20~23]。正是巨噬细胞摄取了这种变性的OX-LDL,一方面会导致巨噬细胞胞浆内大量胆固醇的聚集并进一步凋亡形成泡沫细胞,另一方面又会导致血循环中的单核细胞会向内皮表面粘附并不断向内皮趋化,并在内皮下分化成常驻的内皮细胞。泡沫细胞不断堆积,形成动脉壁脂肪条纹,同时脂肪条纹的形成,伴随着内皮细胞增生和内膜基底层平滑肌细胞的移行和增生,纤维帽形成。随着损害的加重,脂肪条纹会缓慢形成纤维斑块,而泡沫细胞内大量的脂质持续的聚集,最终也导致泡沫细胞坏死破裂,结果大量的细胞外脂质取代了正常的细胞与间质,而形成一个明显的以脂质为核心,外环包围着死亡泡沫细胞的粥瘤病灶。在动脉粥样硬化后期,脂核进一步坏死,纤维帽钙化、破裂、糜烂,导致血小板在破损处聚集、粘附,形成血栓,最终导致临床缺血事件的发生。

  3 氧化低密度脂蛋白的作用途径

  通过上文的描述,OX-LDL并不是通过LDL-R途径摄取来实现的[24]。肯定存在其他途径,可喜的是,Brong和Goldstein(1979)发现了乙酰化的LDL会经由特意的受体路径很快地被巨噬细胞吸收,而形成泡沫细胞。他们把这种新发现的受体暂时命名为乙酰化LDL受体,其后发现就是清道夫受体(SR)[25]。OX-LDL由于表面的抗原决定簇的改变,转变为被巨噬细胞表面的SR识别结合,而这种结合速度快、数量大,同时不受巨噬细胞内胆固醇浓度饱和的负反馈调节限制[26~28]。另外与LDL内吞进入巨噬细胞胞浆内不同,OX-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶,从而抵抗溶酶体对OX-LDL的降解,造成在细胞内堆积。这样一来,使得巨噬细胞在短时间内就可以无限制地聚集大量胆固醇脂质颗粒,形成以二级溶酶体和胞浆脂滴为特点的泡沫细胞。这就是经典的动脉粥样硬化脂质氧化学说[29~32]。

  4 什么是氧化低密度脂蛋白

  LDL的氧化过程是一种氧自由基的链式连锁反应,一般可划分为三个阶段。

  4.1 迟滞阶段  

  氧自由基消耗LDL中的内源性抗氧化物(VitE、β-胡罗卜素),LDL抗氧化活性丧失。

  4.2 增殖阶段 
 
  氧自由基攻击LDL中PUFAs上的双键,使之发生断裂,先形成不饱和脂肪酸自由基(R),再氧化成脂过氧基(ROOH)。而过氧化脂质本身就是一种氧自由基,可以与另外不饱和脂肪酸自由基(R)分子连锁循环反应下去,使脂质不断恶性循环氧化,生成大量的过氧化脂质。所以过氧化脂质不仅是氧化的中间产物还是导致链式连锁反应的罪魁。

  4.3 分解阶段  

  过氧化脂质进一步分解的产物是活跃的反应性醛类物质,这些醛类包括丙二醛、4-羟基酸等,此二者除本身具有细胞毒作用外,更为关键的是可以和ApoB发生交联共价结合。此时ApoB中原来由赖氨酸、精氨酸、组氨酸共同构成的与LDL-R结合的正电荷区转变为负电荷区,产生了新的抗原决定簇,即所谓“修饰”,完全丧失了与LDL-R的结合作用,转而被SR识别结合。所以过氧化脂质的分解和反应性醛类物质的形成是SR识别OX-LDL的必要条件。OX-LDL必须达到后期的分解阶段才能使它被巨噬细胞表面的SR识别[33~40]。

  5 氧化低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用[41~50]

  OX-LDL可以通过以下途径促进动脉粥样硬化的发生、发展。

  5.1 泡沫细胞形成的关键  

  OX-LDL对泡沫细胞形成的关键核心作用,前文已经详细阐述过,泡沫细胞的形成是整个动脉粥样硬化进程中最重要的病理学标志。OX-LDL通过巨噬细胞表面的SR而非LDL-R被无限制地摄取,导致巨噬细胞内大量的胆固醇脂质颗粒蓄积,同时由于OX-LDL本身的细胞毒作用,进一步诱导巨噬细胞凋亡为泡沫细胞。所以OX-LDL是泡沫细胞形成的关键环节。

  5.2 诱导单核细胞向内皮细胞的粘附和向内皮下的趋化  

  单核细胞对动脉内皮粘附的增多是动脉粥样硬化的早期表现之一。OX-LDL可以通过刺激诸多介导单核细胞向内皮细胞粘附的细胞因子的表达,从而促进单核细胞向内皮下的趋化。

  5.3 促进巨噬细胞增殖退化  

  巨噬细胞吞噬OX-LDL后,由于OX-LDL的细胞毒作用,可以刺激巨噬细胞分泌产生一种特定的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。M-CSF负责介导巨噬细胞的激活、分泌、增殖、聚集、退化,并进一步凋亡为泡沫细胞,同时M-CSF还能诱导巨噬细胞表面SR的表达,使OX-LDL摄取增多。

  5.4 促进内皮细胞增生和平滑肌细胞增生移行  

  OX-LDL通过诱导巨噬细胞和平滑肌细胞产生血小板衍生生长因子(PDGF),促进平滑肌细胞移行。通过诱导内皮细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮素-1(ET-1),促进内皮细胞、平滑肌细胞增生。从而引起内皮细胞增生、平滑肌细胞从内膜基底层移行入内膜层,最终结果内膜增厚,形成纤维帽。

  5.5 促进血小板粘附、聚集、血栓形成  

  组织因子(TF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促凝血因子-1(PAI-1)是动脉粥样硬化血栓形成过程中重要的细胞因子,OX-LDL可以刺激上述因子的表达,促进血小板粘附、聚集,形成血栓。此外,OX-LDL还可以增强花生四烯酸代谢及血栓素B2(TXB2)的产生,减少膜脂流动性。OX-LDL抑制前列腺素I2合成酶,使前列腺素I2(PGI2)合成减少,激活血小板环氧化酶,使血栓素A2(TXA2)产生增加,破坏了PGI2/TXA2平衡,促进血小板聚集,引起血管痉挛和血栓形成。

  5.6 促进血管收缩  

  内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)都是很强作用的缩血管多肽,OX-LDL可以促进血管内皮细胞和平滑肌细胞分泌释放ET-1和Ang-Ⅱ,而且OX-LDL中的溶血卵磷脂还诱导合成内皮细胞衍生收缩因子(EDCF),诱使血管收缩。此外OX-LDL还通过抑制内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)、抑制一氧化氮合酶(NOS)减少对内皮具有保护作用的一氧化氮(NO)的合成,从而损伤动脉壁正常的舒张功能。

  5.7 损伤内皮细胞  

  内皮细胞的损伤和功能改变是动脉粥样硬化发生的重要基础。内皮细胞的损伤在动脉粥样硬化的发病机理中为起始机制,被认为具有重要作用。多种研究提示内皮细胞对自由基和脂质过氧化作用非常敏感。LDL氧化过程中产生的过氧化脂质可以直接损伤内皮细胞。OX-LDL可使内皮细胞对LDL的通透性增高,胞浆发生空泡变性,浆膜皱缩,甚至可使细胞最终坏死。

  5.8 加剧动脉粥样硬化的炎症反应  

  动脉粥样硬化是一种典型的慢性炎症反应。OX-LDL刺激肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)等多种重要的炎性因子的表达,从而加速动脉粥样硬化的炎症反应。

  5.9 激活核转录因子-κB(NF-κB) 

  核转录因子-κB(NF-κB)是动脉粥样硬化启动早期最重要的细胞因子,目前发现有10多种与动脉粥样硬化密切相关的细胞因子和生物只接受NF-κB的调控,而NF-κB本身恰恰是高度氧化敏感的细胞因子。OX-LDL可以显著增加NF-κB的基因表达,促进动脉粥样硬化启动和发展。

  通过以上阐述,说明对于动脉粥样硬化的发病机制研究和临床治疗探讨,学术界一直在做着不懈的努力。脂质氧化理论的出现,极大地丰富和完善了动脉粥样硬化的理论体系。目前,预防和治疗动脉粥样硬化的手段仍停留在降低LDL和升高HDL的水平上。当我们对氧化脂质尤其是OX-LDL在动脉粥样硬化中的关键作用有了进一步深刻认识后,就应该知道使用抗氧化药物抑制脂质氧化修饰及其生物毒性以有效对抗动脉粥样硬化形成的重要性和必要性。尽管动脉粥样硬化脂质氧化理论还有许多未明之处,也需要更多更大规模的循证医学的进一步证实,但不管怎样,我们相信经典的脂质氧化理论以及相关的众多实验结果,已经为动脉粥样硬化的干预治疗提供前景更加美好的新思路、新方向、新手段。

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  作者单位:100043 北京,首都医科大学附属北京朝阳医院京西院区干部综合科

作者: 张 琴,白玉芝 2006-8-19
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