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【摘要】 对于各种原因造成的颌骨缺损的修复方法较多，而目前最常用的是使用骨替代材料进行修复，本文对这些骨修复材料以及目前的研究热点进行总结。
【关键词】 骨缺损；骨形态发生蛋白; 骨引导再生术; 羟基磷灰石; 磷酸三钙; 生物活性玻璃; 骨水泥; 纤维蛋白胶
Development of jaw bone defect repair material
TIAN Gang，ZHOU Zhong-hua
Department of Stomatology，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China
【Abstract】 The jaw bone defect repair method creates which regarding kinds of reason are many，but at present most commonly used is uses the bone substitution material to carry on the repair.This article carries on the summary to these bone repair material as well as the present research hot spot.
【Key words】 bone defect；BMP; GBR; HA; TCP; bioglass; phosphate cement; fibrin glue
由于感染、肿瘤、创伤等原因常常造成颌骨的缺损，对于其功能和结构的重建必须依靠骨移植来完成。自体骨移植是治疗颌骨缺损最好的方法，但是该方法增加了供骨区的创伤，并且来源有限，因此，人们开始研究可以代替自体骨修复颌骨缺损的修复材料。理想的修复材料应该符合以下条件：(1)良好的生物相容性。(2)足够的力学性能和良好的生物力学适应性。(3)骨传导性。(4)骨诱导性。(5)提供优骨细胞，直接成骨。(6)良好的材料-骨组织界面。(7)可塑性。但是目前使用的骨修复材料没有一种能符合全部条件，而只是具备了其中的一部分，因此，在临床上可以根据具体情况选择不同的材料。现在将近几年颌骨修复材料的研究情况作一回顾。
1 同种异体骨
同种异体骨可以通过骨库提供，但是异体骨来源以及免疫排斥反应研究的进展，发现新鲜异体骨移植由于免疫排斥反应，常导致移植骨的感染和吸收。因此必须对异体骨进行处理，目的是要去除抗原同时保持诱导新骨生成的能力。处理方法目前有两种：一是低温冷藏，即在无菌包装下保存在液氮中。另一种是干燥、冷冻骨，脱水后低温保存。也有用脱钙、脱脂、脱蛋白等处理的方法，但是远期效果有待证实。单纯冷冻对机械强度没有影响，冻干骨抗压强度无影响，脱钙、脱蛋白则破坏机械强度。同种异体骨的来源也有限，而且制备、储存的成本较高，同时还有传播传染病的危险以及法律和伦理方面的问题，临床应用受到极大的限制。
2 异种骨
异种骨直接植入人体必然引起强烈的免疫排斥反应，因此必须消除其抗原性，方法有两种：脱蛋白和脱钙，而冷冻、冻干、煮沸和放射线等方法已经不被采用。目前用于临床的有脱蛋白骨、高温煅烧骨、脱钙骨等。异种骨来源广泛，价格低廉，经过适当处理能保留骨诱导作用，并提供骨支架有骨传导作用。目前临床上最常使用的脱蛋白骨Bio-oss，是经过特殊处理，除去蛋白和其他有机成分，高纯度并保持多孔天然骨无机结构与人体骨的结构几乎相同的异种骨［1］。高温煅烧骨去除了有机物，消除了抗原性，保留了无机盐骨支架，形成了多孔结构适合作骨修复材料。国外学者报道了用锻烧牛骨修复羊和兔的下颌骨部缺损，提示植入的程骨和周围自身骨组织结合良好［2］。脱钙骨有完全脱钙骨和不完全脱钙骨。完全脱钙骨有可塑性和骨诱导性，部分脱钙骨有一定的力学强度和骨传导性。国外学者［3］用部分脱钙骨治疗骨不连取得了较好的疗效。
3 生物陶瓷
生物陶瓷包括羟基磷灰石（HA）、三磷酸钙（TCP）、生物活性玻璃（Bioglass，BG），主要成分是Ca2+、P3+，与骨的无机成分相似。修复作用主要体现在骨传导性方面，可以为新骨的形成提供支架，且生物相容性好。钟世镇［4］认为珊瑚HA的抗扭转强度优于自体骨移植，认为它可以修复皮质骨缺损。国外学者［5］利用珊瑚作为骨髓基质干细胞的载体，构建组织工程骨修复大型骨缺损的实验研究表明HA是组织工程骨的良好载体。近年来，通过改进工艺制备出不同形状、孔隙率和降解率的陶瓷产品。目前由清华大学开发的人工纳米骨不久将进入临床。Cuneyt［6］认为多孔可降解TCP具有良好的理化性能、生物相容性和生物降解性，可引导新骨形成，发挥骨传导作用。另外，玻璃陶瓷是在玻璃基质中掺入羟基磷灰石和硅灰石制成的活性玻璃，已经成功应用于临床。
4 胶原蛋白
早在20世纪40年代，单独使用纤维蛋白作为一种外科手术的密封胶就已开始，在1944年，Gronkite等首次将纤维蛋白原和凝血酶结合到一起使用，后来出现了商品化的FG，它具有更强、更持久的粘合使用。60年代后用乙醇冷沉淀方法获得了高浓度的纤维蛋白原，极大地促进了纤维蛋白胶的研制和临床应用。70年代FG的研制在欧洲地区得到进一步发展，80年代出现了商品化产品，90年代FC的特点是没有非人蛋白成分，采用的是人纤维蛋白原和人凝血酶。尽管FS在欧洲已广泛应用，在1998年美FDA才正式批准在美上市。上世纪末，上海、广州也推出来源于哺乳动物血液的医用FG。2000年以来国外上市的生物胶有如下：Beriplast D、Hemassel、Biocol、Bioheal及Quixil等，FG目前在临床上50%是用于心血管及胸外科手术，在面部精细手术中，FG可用内镜给药以替代创口缝合。用FG携带抗生素可使抗生素富集于感染部位，另外还可用作紫杉醇等化疗药物的局部用药介质。胶原单独使用吸收快、力学性能差，无诱导骨再生能力，但与BMP、HA复合效果明显增强。其优点是：(1)胶原是骨中有机质的主要成分。(2)Ca盐沉积的支架。(3)为骨细胞附着提供支架。(4)无毒、低抗原性，良好生物相容性，可降解性，可吸收性。(5)可促进细胞迁移、粘附、分化和调节细胞生长。目前研究的热点是将胶原BMP、HA、自体骨髓等材料复合，不断提高修复材料的机械性能和骨结合能力。Johonson［7］发现在胶原中加入HA和TCP后骨再生能力明显提高。Homminga在实验中为发现兔关节软骨细胞能在人纤维蛋白胶中分裂、增殖，合成基质，维持表型［8］。傅捷使用兔软骨细胞和FG混合物对兔关节软骨缺损进行修复的实验，证实了FG作为移植载体的可能性［9］。
5 骨水泥
骨水泥分为丙烯酶酯类骨水泥和磷酸钙骨水泥（CPC）。前者生物相容性差，缺乏骨传导性，聚合时产热，不吸收，弹性模量高，疲劳强度不足。磷酸钙骨水泥制备简便、易塑形、降解慢，与前者相比生物相容性好，不产热。但无诱导骨再生作用，固化前易流动。
6 膜材料
膜引导骨组织再生（GTR）的原理是：在生理状况下，骨组织的生长速度较周围上皮组织及纤维结缔组织慢；骨缺损的纤维组织的长入必然会影响骨缺损修复的质量。引导骨组织再生技术的原理就是利用膜的生理屏障功能，阻止病损周围生长较快的纤维结缔组织及上皮组织长入病损区，消除其竞争性抑制作用，为病损区骨组织细胞的分化、增殖提供一个引导空间，提高了骨缺损修复的质量和速度［10］。目前用于GTR的膜材料主要有两类：一类是不可降解膜，另一类是可降解性膜。Bio-Gide膜与国产胶原膜是目前国内运用较多的两种膜材料，其良好的生物相容性也得到认可。另外，周艺群［11］使用牛心包作为GTR膜的动物实验表明牛心包可作为GTR膜使用，但应用于临床还有待研究。刘希云［12］使用冷冻异体骨膜用于临床得到了好的效果。徐晓刚［13］应用自体咀嚼粘骨膜的动物实验，揭示其对种植体、骨结合无负面影响，同时利于骨的再生。还有其他各种研究，如：PHB膜是一种可降解的微生物聚酯，用于狗的种植手术表现了良好的引导骨组织再生能力［14］。
7 骨形态发生蛋白（BMP）
BMP具有高诱导成骨活性，以诱导成骨的方式产生新骨，近年来BMP在骨科的应用，尤其是在骨不连骨缺损的治疗方面越来越热门。BMP诱导成骨需四个阶段：(1)2天内间叶细胞长入基质血管间隙。
(2)2～18天，间叶细胞分化为巨细胞、软骨细胞。(3)8～20天基质有血管化区，轮骨开始发育。(4)20～30天有骨髓形成。但是BMP单纯使用易扩散、吸收降解，另外大的缺损无法发挥支架作用。因此BMP需要载体。目前应用较多的为：生物陶瓷、高分子多聚体、生物材料（纤维蛋白胶等）。FG复合BMP可增加修复骨缺损能力，是BMP的良好载体。目前研究的可注射型骨修复材料实验研究也提示FG复合BMP对兔桡骨缺损修复有效［15］。Bio-oss颗粒的结构以及它可以被吸收、替代的特性，也可以作为BMP的良好载体。电镜下显示：BMP与FG结构致密，断面BMP颗粒呈沙状均匀分布，证实FG可作为BMP载体［16］。此外，BMP结合GTR技术也可在局部诱导成骨［17］。
8 基因疗法
我国第一个用于治疗的基因材料“骨优导”，由杭州华东医药集团开发成功，并且投入临床。它可以实现基因重组，自行恢复骨缺损［18］。但是仍然有许多问题需要解决如：(1)排异反应。(2)尚不能人为调控植入细胞的特异基因表达。(3)细胞要经过一系列过程，包括种植、修饰。
综上所述，目前各种骨修复材料各有优缺点，没有一种完全具备理想骨修复材料的要求，因此，为了最大限度的恢复骨组织的功能和形态，除了继续开发新材料外，目前可以采用复合的方法，取长补短，使复合后的修复材料尽可能多的具备理想骨修复材料的要求。
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作者单位： 200433 上海，第二军医大学长海医院口腔科