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【摘要】 目的 探讨长期应用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝对维持性血液透析患者的脂质代谢的影响。 方法 选择36例无明显出血倾向透析龄>3个月的持续性血液透析患者，随机分成低分子肝素（LMWH）组（19例）和普通肝素（UFH）组（17例），于透前分别按个体剂量给予低分子肝素钠及普通肝素动脉血路端注射，两组患者的透析时间、每周透析次数等一些基本条件相仿，未服用降脂药物。并在治疗前、治疗后6个月及12个月禁食12h，空腹检测患者血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、脂蛋白（a）Lp（a）、载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）。 结果 两治疗组患者透析前的TG、TC、LDL-c、HDL-c、Lp（a）、apo-A1、apo-B，差异均无显著性。LMWH组随着透析时间延长，TG、TC、LDL-c、Lp（a）逐渐降低，其中治疗12个月的TG、TC、Lp（a）与治疗前相比，差异有显著性（均P<0.05），LDL-c在治疗前后差异无显著性，HDL-c随着透析时间延长逐渐升高，治疗前后也差异无显著性；而治疗后的apo-A1、apo-B与治疗前相比无明显变化。UFH组随着透析时间的延长，TG、TC、LDL-c逐渐升高，HDL-c逐渐降低，与治疗前相比差异无显著性。 结论 长期使用低分子肝素抗凝，可使血液透析患者所存在的脂质代谢异常得到部分缓解，提示低分子肝素对脂质代谢的影响优于普通肝素。
【关键词】 血液透析;低分子肝素;脂质代谢
普通肝素（UFH）是血液透析最常用的抗凝剂，它是由不同分子量所组成的混合物，其抗凝作用强，经济，但出血危险性大，半衰期短，长期使用可消耗脂蛋白脂酶，加重脂质代谢障碍。而低分子肝素（LMWH）是从普通肝素分离得到的一些组分或裂解后产生的片断，其出血危险性小，半衰期长，使用方便，目前已逐渐代替普通肝素应用于临床透析。但目前对于长期使用低分子肝素对脂质代谢的影响尚有不同观点，为此，我血透中心就两组使用不同肝素的血液透析患者进行为期1年的血脂水平临床研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 36例均在本血透中心进行规律性血透无明显出血倾向的尿毒症患者。根据透析所用肝素不同，分为低分子肝素（LMWH）组和普通肝素（UFH）组。其中LMWH组19例，男9例，女10例；年龄39～79岁，平均（61.4±14.4）岁；原发病为慢性肾小球肾炎7例，良性肾小动脉硬化5例，糖尿病肾病3例，慢性间质性肾炎、常染色体显性遗传性多囊肾病各2例。UFH组17例，男14例，女3例；年龄24～78岁，平均（63.0±15.5）岁；原发病为慢性肾小球肾炎8例，良性肾小动脉硬化4例，糖尿病肾病2例，狼疮性肾炎、常染色体显性遗传性多囊肾病、梗阻性肾病各1例。两组患者的透析时间、每周透析次数等一些基本条件相仿。未服用降脂药物。
1.2 透析方法
1.2.1 给药方式 LMWH组于血液透析前动脉血路端1次注入3000～5000U，整个透析期间不再追加剂量。UFH组按常规个体化抗凝剂量，分别给予首剂和追加剂量，并于透析结束前1h停药。
1.2.2 透析方式 选用血仿膜透析器（膜面积1.3及 1.5m2），及碳酸氢盐透析液，透析液流量为500ml/min，透析开始后血流量保持在患者体重的4倍，患者每周透析3次，每次4～5h。
1.2.3 检测指标 分别于治疗前，第6个月及第12个月检测血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、脂蛋白（Lp）（a）、载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）。血液标本均采用禁食12h空腹，于静脉端抽取。
1.2.4 统计学方法 所有数据以x±s表示，采用t检验，进行分析。
2 结果
检测结果见表1。
两治疗组患者透析前的血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、脂蛋白（Lp）（a）、载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B），差异均无显著性。
LMWH组随着透析时间延长，血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、脂蛋白（Lp）（a）逐渐降低，其中透析12个月的血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、脂蛋白（Lp）（a）与透析前相比，差异有显著性（P<0.05），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）在透析前、后差异无显著性，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）随着透析时间延长逐渐升高，但透析前、后差异也无显著性；透析后的载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）与透析前相比无明显变化。
UFH组随着透析时间的延长，血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）逐渐升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）逐渐降低，透析前、后差异无显著性；透析后的载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）、脂蛋白（Lp）（a）与透析前相比无明显变化。
表1 不同肝素对血透患者血脂成分、载脂蛋白及脂蛋白的影响 略
3 讨论
已知多数尿毒症患者，血中甘油三酯和低密度脂蛋白水平增高。脂质代谢异常在慢性肾衰竭血液透析患者中相当常见［1］，长期脂质代谢异常可导致心脑血管疾病的并发症，直接影响血液透析患者的长期生存质量［2］。改善血液透析患者的脂质代谢异常有助于提高患者存活率。
在血液透析体外抗凝过程中，应用普通肝素有出血危险性大，半衰期短的缺点，并有报道，长期使用肝素，消耗脂蛋白脂酶，脂质代谢异常可进一步加重。低分子肝素是近十年发展起来的新一代肝素类抗凝药物，区别于普通肝素，其出血危险性小、生物利用度高、使用方便，近年来在国内外使用越来越普遍。有研究表明，长期应用低分子肝素抗凝可改善血液透析患者的脂质代谢异常，其发病机制有以下几个方面：LPL、LCAT分别是TG、TC分解代谢的关键酶，其活性降低，TG、TC分解减少。LMWH较UFH对LPL活性的激发作用相对较弱［3］，血透中使用LMWH所引起的血浆脂溶效应的增加也相对要弱一些，因此体内LPL储备的消耗要少一些，从而产生血浆脂溶活性的长期改善。
UFH可以阻断受体介导的LPL与脂蛋白的结合，而LMWH的此类阻断作用较弱，由此使用LMWH后，维持性血液透析患者血脂水平较前降低，也可能是由于相对的LPL对于脂蛋白的分解代谢作用更强了［4］。
通过作用于LPL，UFH可以增加肝脏脂蛋白的分泌，抑制新合成的脂蛋白的再摄取。而LMWH所引起的肝脏脂蛋白的分泌可能少一些，从而促成较好的血脂参数［4］。
使用LMWH后，游离脂肪酸释放的相对减少可能对脂质代谢有良好的影响［5］。
本文的临床研究结果显示，血液透析中长期应用低分子肝素抗凝，并不加重脂质代谢异常，低分子肝素对脂质代谢的影响优于普通肝素。且随着透析时间延长，血甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、脂蛋白（Lp）（a）逐渐降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）逐渐升高，脂质代谢异常得到了改善，至于透析后的载脂蛋白A1（apo-A1）、载脂蛋白B（apo-B）与透析前相比无明显变化，考虑可能与病例数较少，研究期时间不够长有关，待今后增加病例数，延长研究时间进一步验证。
综上所述，影响血液透析患者脂质代谢异常的因素是很复杂的，肝素只是其中之一。低分子肝素是否一定能改善患者的脂质代谢异常，其确切机制目前尚未有定论，需进一步进行更多设计合理的长期临床研究，同时也需加强对脂质代谢过程，脂蛋白脂酶等方面的基础研究加以明确。
【参考文献】
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3 Ibels LS， Reardon MF， Nestel PJ.Plasma postheparin lipolytic activity and triglyceride clearance in uremic and hemodialysis patients and renal allograft recipients. J lab Clin Med， 1976， 87:648.
4 Williams KJ， Petrie KA， Brocia RM, et al. Lipoprotein lipase modulates net secretory output of apolipoprotein B in vitro. J Clin Invest， 1991，88:1300.
5 Stenvinkel P. Low molecular weight heparin: Does it favourably affect lipid levels? Nephrol Dial Transplant， 1995， 19:16.
作者单位：200025 上海，上海市闸北区中心医院肾内科
(编辑：悦 铭)