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【摘要】 目的 研究对急性心肌梗死的患者早期应用ACEI和β-受体阻滞剂对心功能的影响。方法 通过对入选我院内一科2005年1月—2006年12月住院治疗的急性心肌梗死患者52例，按研究设计随机分为4组。结果 急性心肌梗死患者经过应用ACEI和β-受体阻滞剂可改善患者左室收缩功能和心率，提高远期存活率，降低死亡率。结论 效果优于单独应用ACEI或β-受体阻滞剂。
【关键词】 ACEI类药物；β-受体阻滞剂；急性心肌梗死；心功能
在动脉粥样硬化的自然发展过程中，尤其是那些含有脂质的斑块，可以发生破裂和急剧变化，形成的血栓阻断血流，导致氧供和氧需之间的不平衡，如果这种不平衡严重且持续存在，就会发生心肌梗死。多年来，急性心肌梗死的治疗取得了突飞猛进的发展，急性心肌梗死的死亡率正在稳定地下降，在CCU前时代，急性心肌梗死患者的死亡率高达30%以上，在 CCU时代，其死亡率降到15%，到目前的再灌注时代（包括溶栓和PTCA），则明显降到6.5%以下。通过再灌注，急性心肌梗死患者不仅仅死亡率下降，而且患者的心功能及生活质量得到很大提高。我们知道：(1)慢性心力衰竭的过程是一个缓慢进展的过程，现有的证据显示从无症状性心功能不全到严重的症状性心力衰竭，每一阶段的药物治疗均能改善心力衰竭患者的成活率及心功能，延缓心力衰竭的进展。(2)急性心肌梗死发生后，如果心肌梗死面积达到40%以上，很可能发生急性左心衰［1,2］。有大部分患者则在后期由于坏死心肌的存在，而发生慢性心力衰竭［1，3］。在临床工作中，我们应积极对急性心肌梗死患者进行再灌注治疗，以尽可能挽救心肌，改善患者的心功能［1］。但我们经常遇到一些患者错过了溶栓或急诊PTCA的时机，对于这部分患者如何进行合理有效的治疗，以达到尽可能的改善患者的心功能呢？
1 ACEI类药物在急性心肌梗死患者的应用
血管紧张素转换酶抑制剂在心肌梗死和慢性心衰中的应用已走了20年的路程，尽管又一种药物β-受体阻滞剂的治疗地位在近来也得到充分肯定。
急性心肌梗死后患者的远期和近期生存率是临床医生关注的问题之一，在心肌梗死患者中ACEI类药物的早期应用更是热点话题。急性心肌梗死后无选择地早期应用ACEI类药物的作用已被CONSENSUSⅡ,GISSI3,ISIS4和中国CCS1等大型临床研究证实，汇总上述研究均说明尽早应用ACEI类药物可以减少梗死面积的延展和心室的重塑，抑制心脏扩大和室壁瘤的形成，有利于左心功能的恢复［4］。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗慢性心力衰竭的效果非常明显［4，5］，各国指南一致推荐其为一线治疗药物。但是，ACEI在临床实践中的应用仍然不尽如人意，存在使用率不高、使用剂量不足、选用不当等问题。为进一步改善我国广大临床工作者应用ACEI的状况，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会最近指定专家组在全面认真分析ACEI临床应用循证医学证据的基础上，结合我国具体情况，撰写了ACEI在心血管病中应用的专家共识，就如何正确使用ACEI提出了许多非常实用的建议。
慢性心力衰竭的治疗非常困难，过去采用的强心、利尿、扩血管方案虽然能够改善症状，但不能改善预后。20世纪80年代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的问世，开创了药物治疗降低心力衰竭患者病死率的新纪元。
1.1 ACEI是治疗慢性心力衰竭的基石 ACEI治疗慢性心力衰竭是随机临床试验至少有30多项，结果几乎完全一致。进一步汇总分析显示，ACEI降低心力衰竭患者病死率的效益并不依赖患者的年龄、性别、是否使用利尿剂、阿司匹林或β-受体阻滞剂［4,6］。
无症状的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI治疗［4］。左室功能异常预防研究（SOLVD-P）ACEI治疗期间（3～4年）所得到的降低病死率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，而且还有进一步增大的倾向。
因此，ACEI已经成为治疗和预防慢性收缩性心力衰竭的基石和首选药物［4］。根据现有指南，所有左室收缩功能异常的患者（LVEF＜40%～45%，不论有无心力衰竭的临床表现），都必须长期使用ACEI，除非有禁忌证或者不能耐受［4］。美国心脏病学院和心脏协会（ACC/AHA）的2005年新版指南，根据疾病的发生和发展过程（从有心力衰竭高危因素、有器质性心脏病、出现心力衰竭症状到难治性心力衰竭），将心力衰竭分成A、B、C、D 4个阶段，ACEI是惟一在每个阶段都推荐应用的药物［7］。
1.2 ACEI治疗慢性心力衰竭的地位无可取代［4］ 有人曾经认为，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在受体水平上阻断肾素-血管紧张素系统的活性，能更完全地阻滞血管紧张素Ⅱ的不利作用，因此优于ACEI。但是在以总病率作为主要终点的氯沙坦心力衰竭生存研究（ELETE-2）和氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利。在急性心肌梗死后心力衰竭患者中进行的缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT），显示缬沙坦与卡托普利有相同的降低病死率的效益。这些临床试验结果表明，ARB不优于ACEI，最多与ACEI相当。因此，ACEI仍是治疗心力衰竭的首选药物［4］。当患者不能耐受ACEI时，可用ARB来代替［4］。
β-受体阻滞剂也能显著降低心力衰竭患者的病死率［8］。但是在有关β-受体阻滞剂的临床试验中，入选患者在随机分组治疗之前已经先使用了ACEI。β-受体阻滞剂的效果是在ACEI治疗基础上取得的，表明两类药物有相加的治疗效果［8］。
近年来有专家提出，心力衰竭早期交感神经首先被异常激活，且β-受体阻滞剂预防心脏猝死的效果优于ACEI［9］，因此应该首先使用β-受体阻滞剂。第3次心功能不全比索洛尔研究（CIBISⅢ）在1010例慢性心力衰竭患者中比较了先用β-受体阻滞剂和先用ACEI的相对效益［9］，结果显示，2种治疗方案的效益和安全性均相似。因此，ACEI与β-受体阻滞剂孰先孰后并不重要，两类药物联合使用才能得到最大效益。在大多数心力衰竭患者中没有必要改变目前先用ACEI、后用β-受体阻滞剂的顺序，但是β-受体阻滞剂不一定要等到ACEI的剂量“达标”之后才开始使用。应用低、中等剂量ACEI，及早加用β-受体阻滞剂，既易于使患者病情稳定，又能早期发挥β-受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。在选择性的患者中可以首先使用β-受体阻滞剂。
1.3 ACEI在慢性心力衰竭中的应用仍须加强 ACEI治疗慢性心力衰竭的效益非常明确，各国指南一致推荐其为一线治疗药物［4］。但是，ACEI在临床实践中的应用仍然不尽人意。
1.3.1 ACEI的使用仍然不高 一般估计，85%～90%的慢性心力衰竭患者能够耐受ACEI的长期治疗，但是美国目前的ACEI使用率仅为68%。国内情况大体相似。对我国42家医院1980年、1990年和2000年3个年段10714例心力衰竭患者住院病历资料的回顾性分析显示，3个年段中ACEI的使用率分别为14.0%、26.4%和40.4%。因此，需要努力推动ACEI在心力衰竭患者中的普遍使用。
1.3.2 ACEI的使用剂量仍然不足 心力衰竭患者使用ACEI应该从小剂量开始，逐步上调到临床试验中证实有效的目标剂量。对于不能耐受目标剂量的患者应该使用其能够耐受的中等剂量。然而在临床实践中，不少医师在给予患者初始剂量后长期维持不变，没有努力上调剂量。根据最近我国2066所基层医院慢性心力衰竭患者药物治疗现状的流行病学调查，ACEI的使用率已经达到80%，但是剂量达标者不超过2%。因此，医师们需要更好地掌握ACEI的使用技巧以及目标剂量。
1.3.3 ACEI的制剂仍然选用不当 各种ACEI制剂的作用机制相同，都能降低升高的血压，故在总体上可能具有类效应。但是在大规模临床试验中被证实能够降低心力衰竭患者病残率和病死率的ACEI只有卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利和群多普利。按照循证医学的原则，治疗心力衰竭应该使用这些ACEI。但是由于过去有些指南中的表达不够清楚，目前仍然有不少医师应用一些未经临床试验评价，因而不具有治疗心力衰竭适应证的ACEI，这种情况是不够理想的。笔者注意到，旧版的欧洲心力衰竭指南中只推荐使用上述5种有临床试验证据的ACEI。因此，对临床试验的结果和最新指南的推荐内容还需要更多的解读和宣传，医师们需要进一步熟悉和优先使用有证据的ACEI。
1.4 正确使用ACEI 为进一步改善我国广大临床工作者应用ACEI的状况，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会最近指定专家组在全面认真分析ACEI临床应用循证医学证据的基础上，结合我国具体情况，撰写了ACEI在心血管病中应用的专家共识。这部专家共识就如何正确使用ACEI提出了许多非常实用的建议，现介绍如下。
1.4.1 适应证 ACEI用于慢性心力衰竭的Ⅰ类适应证：(1)所有左室收缩功能异常的有症状心力衰竭患者（证据水平A）；(2)心肌梗死后左室收缩功能异常的患者（证据水平A）；(3)其他左室收缩功能异常的患者（证据水平A）。Ⅱa类适应证：(1)有心力衰竭高发危险的患者（证据水平A）；(2)舒张性心力衰竭（证据水平C）［4］。
关于ACEI适应证的几点说明：(1)所有慢性收缩性心力衰竭患者以及无症状的左室收缩功能异常患者都必须使用ACEI，而且应该无限期地终生使用［4］，除非有禁忌或不能耐受。(2)对目前尚无心脏结构和（或）功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者，如动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危险因素的高血压患者（根据ACC/AHA指南，这些患者处于心力衰竭的A或B阶段），可考虑用ACEI来预防心力衰竭。(3)应用ACEI的主要目的是降低病死率和减少反复住院。ACEI不能明显改善症状或在治疗数周、数月后才出现症状改善。
1.4.2 禁忌证 使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女绝对禁用ACEI。有以下情况者须慎用：(1)血肌酐显著升高［＞265μmol/L(3mg/dl)］；(2)高钾血症（＞5.5mmol/L）；(3)低血压（收缩压＜90mmHg，1mmHg=0.133kPa）。这些患者应先接受其他抗心力衰竭药物治疗，待有关指标改善后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻的患者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用ACEI。育龄妇女可以使用ACEI，但一旦怀疑或诊断妊娠应立即停用［4］。
1.4.3 制剂和剂量 ACEI可能有类效应。然而，仍应尽量选用临床试验中证实有效的制剂。根据临床试验的结果，高剂量ACEI可进一步降低心力衰竭住院率，但对症状与病死率的益处与低、中等剂量相似。因此在临床实践中可根据患者具体情况，采用临床试验中所规定的目标剂量或能够耐受的最大剂量（见表1）。表1 治疗心力衰竭的ACEI及其剂量注：表中为美国以欧洲心力衰竭指南推荐的ACEI；tid：3次/d,bid：2次/d,qd:1次/d
1.4.4 给药方法 ACE抑制剂应尽早开始使用。从小剂量开始，逐步上调剂量，每1～2周将剂量加倍，逐渐增加至目标剂量。对于无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压患者以及住院患者，上调剂量的速度可酌情加快。对于目前或以往有液体潴留的患者，ACE抑制剂必须与利尿剂合用。开始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。并告知患者报告可能的不良反应如咳嗽、体位性低血压症状如视力模糊、眩晕等。
老年心力衰竭患者、原有肾脏损害、过度利尿、血容量低下或低钠血症的患者最容易发生不良反应，特别是低血压和急性肾功能衰竭，在开始使用ACE抑制剂和上调剂量的过程中特别需要加强监测。
1.4.5 常见不良反应的处理
1.4.5.1 有症状的低血压 (1)首先调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物的剂量，可能时减量或停用。(2)如无液体潴留，考虑利尿剂减量或暂时停用。严重低钠血症（血钠＜130mmol/L）患者可酌情增加食盐摄入。(3)暂停上调ACEI的剂量，必要时减小剂量。ACEI治疗期间发生无症状性低血压（收缩压＜90mmHg）时一般仍可小心使用。
1.4.5.2 咳嗽 (1)首先应该排除其他原因引起的咳嗽，特别是肺淤血；(2)如咳嗽不严重，可在征得患者同意的情况下继续应用ACEI；(3)如咳嗽持续且困扰患者，则停用ACEI，并用ARB来代替。
1.4.5.3 肾功能恶化 (1)ACEI治疗初期血清肌酐或血钾水平可有一定程度增高。如果肌酐＜265μmol/L和血钾＜6.0mmol/L，且患者没有症状，不需特殊处理，但应加强监测。(2)考虑停用某些肾毒性药物如非甾体类抗炎药、钾盐和保钾利尿剂。无充血征象的患者，可减少利尿剂用量。(3)如果肌酐或血钾水平持续增高，可将ACEI的剂量减半，必要时停用或请专家会诊。(4)肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝、肾双通道排泄的制剂为好（如福辛普利）。
1.4.5.4 血管性水肿 虽然发生率较低，但可能致死，因此一旦疑为血管性水肿后应立即停药，并告知患者终生避免应用任何一种ACEI。
慢性心力衰竭的患病率仍在不断增高，而ACEI是能够改善心力衰竭预后的极少数药物之一。因此在临床实践中，必须加强ACEI在心力衰竭患者中的正确应用，包括进一步提高使用率，应用在随机临床试验中证实有效的制剂和剂量，联合使用β-受体阻滞剂以及正确处理各种不良反应，尽可能地提高ACEI治疗的效益/风险化，让患者得到更好的治疗。
2 β-受体阻滞剂在急性心肌梗死患者的应用
β-受体阻滞剂在心血管病临床的应用历史已达40年，在治疗心绞痛、高血压及某些心律失常等方面效果肯定［8］，是临床常用药。由于β-受体阻滞剂具有负性变时、变力、变传导的“三负”作用，在临床中部分医生认为β-受体阻滞剂是有抑制作用，是对心脏有害的一类药物，“尽量不用”或“不多用”的思想常常束缚着医生和病人。
近三十年的基础研究和临床实践改变了对心血管疾病的许多治疗观念。在治疗理念从简单地改善血流动力学的模式转向以生物学效应为主的模式转变的今天，人们已经全面、深入地认识到β-受体阻滞剂对心脏具有保护作用，它成为当前各种心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭、高血压等）的一线用药［8］。
高血压、心肌缺血乃至心衰等都是一系列处于交感神经（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）过度激活状态的疾病，其中，神经体液因子扮演着重要角色。在疾病的初期，无症状的左心功能降低患者中神经内分泌的活化就开始发生，并随着心衰症状进展而进一步增强。神经体液因子的过度释放，尤其是去甲肾上腺素、儿茶酚胺等的浓度升高，结果使全身动脉压长高，左室后负荷增加，引起心脏和血管重构；同时，机体的代偿功能又将产生大量儿茶酚胺，使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，加重左室重构，最终使心脏明显扩大，导致心力衰竭。这成为一种恶性循环［8］。
β-受体阻滞剂不再是单纯“三负”作用，它可以有效拮抗SNS、RAS及过度激活的神经体液因子，在心血管疾病的恶性循环链中起到重要的阻断作用［8］，它不仅通过降低血压、减慢心率、降低心肌耗氧量，来保护心肌，而且通过对儿茶酚胺的抑制，把儿茶酚胺引起的心脏和外周恶性循环导致的不良后果降至最低［8］。另外，由于其独有的抗心律失常作用，在预防心性猝死方面具有不可取代的地位［8］。上述所有作用机制使β-受体阻滞剂一跃成为强有力的心脏保护剂，成为心血管界关注的焦点。
另外随着人们对慢性收缩性心力衰竭（慢性心衰）发病机制认识的深入，β-受体阻滞剂-这种曾禁用于心衰患者的药物，在慢性心衰中的治疗地位逐渐被人们认可，并以无可辩驳的事实证明了其卓越的疗效。与ACEI相比，β-受体阻滞剂不仅能有效改善心脏重构，还能显著减少猝死［9］。依据心衰大型研究的结果，ACEI与安慰剂相比使死亡率降低25%～26%，而β-受体阻滞剂在已经应用了利尿剂和ACEI等标准治疗的基础上又进一步使死亡率降低34%～35%，且能显著降低猝死率41%～44%。可见，在慢性心力衰竭的治疗中，β-受体阻滞剂的作用可能更强于ACEI，尤其在降低心源性猝死方面［9］。
这些循证医学证据深刻地影响着临床实践，使慢性心衰患者的预后有了很大限度的改善。但β-受体阻滞剂的应用步伐并未停止，临床研究仍不断开展，继续探索其可能的应用空间。其早期和广泛应用越来越受到重视，以期最大限度地改善患者预后。最近的几项研究明显反映了这个趋势。
2.1 β-受体阻滞剂是冠心病中的重要一线治疗药物［8］ 交感神经兴奋与冠心病发生、发展关系非常密切。交感激活、心率增快引起外周阻力增加，内皮功能受损，血管壁剪切力增加，促进粥样斑块的形成和发展。并且增加了斑块破裂、形成血栓的危险，促进急性冠脉综合征（ACS）的发生，所以β-受体阻滞剂不仅能降低动脉粥样硬化、急性冠脉综合征的发生发展，还能有效预防、缓解心绞痛发生，提高生活质量［9］。
2.1.1 有最显著的改善心肌缺血作用［8，9］ 对一稳定性心绞痛患者，其心绞痛的发作常与心肌耗氧量的增加相关，而心率与收缩压双乘积是代表心肌耗氧的直接重要参数。最常见的是心绞痛在发作前常出现心率的增快，即使是凌晨、卧位发作的所谓静息心绞痛也常是交感活性增高出现心率与收缩对双乘积的明显增加的结果。β-受体阻滞剂通过拮抗儿茶酚胺这一核心机制，对各种类型的冠状动脉疾病起着很强的治疗和预防作用。
2.1.2 急性心肌梗死（AMI）的早期应用及二级预防 20世纪80年代以来，AMI治疗学的主攻方向是限制和缩小梗死面积，保存左心室功能，预防严重泵衰竭和心源性休克的发生。β-受体阻滞剂正是基于此种目的早在70年代就被用于AMI治疗的。在梗死的最初几个小时，β-受体阻滞剂可以通过减慢心率、降低本循环动脉压、减低心肌收缩力来减少心肌耗氧量［8，9］。
β-受体阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。较多临床研究提示，β-受体阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率。因此，各个国家或地区的指南均将β-受体阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。1999年公布的ACC/AHA急性心肌梗死治疗指南中指出：对急性心肌梗死发作12h内，并且无β-受体阻滞剂治疗禁忌证的病人，无论是否同时做溶栓治疗或直接PTCA，以及无ST段抬高的AMI均应立即使用β-受体阻滞剂。它不仅可使住院期间死亡或非死亡性再梗死/心脏骤停的合并发生危险度下降，也可使远期死亡率、猝死率明显降低，是AMI后二级预防中不可缺少的药物，原则上就终身服用［8］。
2004年ACC/AHA和ESC专家共识均强烈推荐在心肌梗死早期和二级预防中应用β-受体阻滞剂，在急性心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β-受体阻滞剂，可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心源性猝死）。2005年欧美心力衰竭指南又一致将β-受体阻滞剂的使用范围进一步扩大：除了对有心衰症状和射血分数降低的患者使用β-受体阻滞剂的建议外，对心肌梗死患者由以前的“近期发生心肌梗死的病人无论射血分数如何应使用β-受体阻滞剂”。
β-受体阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。1998年美国心血管协作计划对包括201752例心肌梗死后患者进行长达2年的随访发现，应用β-受体阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率。对包括3.5万例心肌梗死后存活者的一系列大型、长期研究进行分析发现，在心肌梗死后患者，β-受体阻滞剂通过降低心源性死亡、心源性猝死和再发心肌梗死［9］，可使患者的存活提高20%～25%。对82项随机临床研究（其中31项经过长期随访）的荟萃分析发现，长期使用β-受体阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发生率，而且这种作用即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性β-受体阻滞剂治疗时，而水溶性β-受体阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。
1997年，英国学者通过对76个有关β-受体阻滞剂影响急性心梗死亡率的随机对照试验进行荟萃分析，评价β-受体阻滞剂的四个特性，即β1选择性、内源拟交感活性、脂溶性及膜稳定性与AMI疗效之间的关系，结果发现有β1选择性和脂溶性、无内源拟交感活性者能更有效地降低1周死亡率、远期死亡率及再梗死率。
2.2 β-受体阻滞剂在治疗心衰中的作用不可取代［8］ 治疗慢性心力衰竭（CHF）患者有3个目标：（1）延长寿命，降低死亡率；（2）减少住院时间；（3）改善生活质量。这三个方面，均在β-受体阻滞剂的应用中得到很好的体现，目前β-受体阻滞剂已从心衰的禁忌证转变为慢性稳定性心力衰竭治疗的重要手段。
β-受体阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺的心脏毒性［8］，在β-受体阻滞剂治疗左室收缩性心力衰竭的3项里程碑临床试验中（包括CIBISⅡ、COPERNICUS和MERIT-HF），共接纳了近9000例心衰病人，包括所有轻、中、重度的各种病因（缺血与非缺血性）的慢性充血性心力衰竭，NYHAⅡ～Ⅲ级者，LVEF＜35%～40%，病情稳定者，结果均因β-受体阻滞剂可大大降低总死亡率（34%～35%）和猝死率（41%～45%），并明显改善预后而提前结束。而且也强调指出，治疗时应尽量用到靶剂量，这样才具有最强的降低心肌耗氧的作用，发挥β-阻滞剂的最大效应［8］。
在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的患者，β-受体阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后［8］。在心力衰竭治疗中，β-受体阻滞剂与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭治疗方案中的重要组成部分［8］。
国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHAⅡ～Ⅳ级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β-受体阻滞剂治疗（Ⅰ、A）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用β-受体阻滞剂，以降低病死率（Ⅰ、A）。
CIBIS Ⅲ的结果显示：先用比索洛尔治疗的疗效并不劣于先用依那普利治疗，且安全性无显著差异。二级终点分析，先用比索洛尔组1年时全因死亡率有降低趋势HR：0.69，P=0.06；且猝死率有明显降低，HR：0.54，P=0.049。最后结果也表明联合用药无论从疗效和安全性角度而言都是最好的。此研究结果对指南建议的用药顺序提出了挑战，即给予专家可根据患者的具体情况因人而异地作出“自由选择”的空间。这些研究结果将改变CHF的临床实践，在有选择的病人中可先用β-受体阻滞剂；至于哪些患者适于先接受ACEI/β受体阻滞剂尚需进一步研究，目前仍取决于对临床情况的综合分析判断。由于轻中度心衰患者中猝死成为死亡的主要原因，对新发生的、轻中度的心衰患者，尤其有较多室性期前收缩、室性心动过速者首先选用β-受体阻滞剂可能比较适宜；同时要充分考虑患者的血压、心率以及血流动力学稳定程度。
动物实验提示β-受体阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的β-受体阻滞剂的量，故脂溶性β-受体阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能优于水溶性β-受体阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的β-受体阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且β-受体阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物［8，9］，其作用是现有其他药物所不能替代的。
在各种临床指南及治疗原则中都将β-受体阻滞剂作为心源性猝死的一级和二级预防药物。对于AMI、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，β-受体阻滞剂是首选的预防心源性猝死的药物。
从上述β-受体阻滞剂在心血管领域中广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性β-受体阻滞剂具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心源性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的。抗高血压治疗的目标不仅是控制血压水平，降低患者心血管事件发生率和长期的病死率是降血压治疗的最终目的，β-受体阻滞剂（尤其是脂溶性β-受体阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争的事实［8］。药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异；即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的β-受体阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。
国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHAⅡ～Ⅳ级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β-受体阻滞剂治疗。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用β-受体阻滞剂，以降低病死率。而β-受体阻滞剂与ACEI联合应用更已被证明降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。
2.3 β-受体阻滞剂在慢性心衰治疗中应用的空间逐渐扩大［9］
2.3.1 在轻中度心衰患者中，β-受体阻滞剂可先于ACEI应用 2005年ESC年会上公布的CIBISⅢ研究结果非常引人注目。该研究共入选LVEF＜35%、稳定7天以上的轻中度慢性心衰患者1010例，分别首先给予比索洛尔或依那普利滴定治疗至靶剂量，单药维持治疗26周，再联合用药6～8个月。结果显示，先用比索洛尔的疗效并不劣于先用依那普利治疗，且安全性无显著差异。二级终点分析，先用比索洛尔组1年时全因死亡率有降低趋势（HR0.69，P=0.06），6个月内因心衰住院率虽有所增加，但此差异在治疗1.5年后即不存在。该结果可能改变慢性心力衰竭的临床实践，在轻中度心衰患者先用ACEI还是β-受体阻滞剂的问题上，为临床医生提供了“自由选择”的空间。
2.3.2 尽量在心衰患者住院期间开始使用β-受体阻滞剂 对RESOLVD、MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ、COPERNICUS以及IMPACT-HF研究的回顾分析显示，住院期间即开始使用β-受体阻滞剂是安全可行的，并且这种早期的应用能改善患者的预后。在住院期间开始β-受体阻滞剂的使用可及时发现和避免β受体阻滞剂的副作用，从而更有效提高其使用率和患者的依从性，达到早用早受益的目的［8］。
2.3.3 不要等到ACEI滴定到靶剂量后再使用β-受体阻滞剂 笔者多年的经验是，多数患者在使用利尿剂和普通剂量的ACEI后，只要病情稳定、无明显水钠潴留时，就及时开始β-受体阻滞剂治疗，即尽早二药联合治疗。然后采用交错逐步滴定的方式，使β-受体阻滞剂和ACEI逐渐达到各自的最大剂量［8］。众多研究证实，ACEI减低慢性心力衰竭患者心性死亡率和作用主要在于其减少了因心力衰竭症状恶化而导致的死亡，而减少室颤、猝死的功效甚少，这是因为ACEI缺乏对交感神经系统的阻断作用和对心率的减慢作用，从而对室早、室颤的遏制作用较小。如果花费较长时间滴定ACEI至靶剂量，之后再启用β-受体阻滞剂，患者就不能在这段时间内获得β-受体阻滞剂降低猝死率的益处［8］。
2.3.4 临床实践中β-受体阻滞剂在慢性心衰中的适用范围还有扩大的空间 德国学者Jost等对397例先前认为有β-受体阻滞剂应用禁忌的慢性心衰患者进行研究，这些患者均具有1～2条MERIT-HF研究的排除标准，主要包括收缩压略低于100mmHg、合并慢性阻塞性肺疾病、实施血运重建术、合并可能影响预后的其他严重疾病等。结果表明，在这些患者中，β-受体阻滞剂治疗仍能有效降低全因死亡率28%（校正危险比为0.72，95%CI 0.53～0.97）。
为提高β-受体阻滞剂在老年和（或）严重心衰患者中的应用，继COLA研究之后，意大利新完成的BRING-UP2研究评价了临床实践中的卡维地洛在1518例≥70岁和（或）LVEF＜25%、休息时有心衰症状的患者中的安全性和疗效。结果显示，卡维地洛治疗能够减低老年心衰患者的死亡率以及改善严重心衰患者的预后，且不增加不良事件的危险。
中国的比索洛尔心衰研究和COLA研究都证实，在国人中，β-受体阻滞剂使用耐受性和安全性与白种人相似。即使在＞70岁的老年人中，其耐受性与安全性也较好。
综上所述，随着循证医学证据的积累，β-受体阻滞剂在慢性心衰治疗中不可取代的重要地位愈加为人们所重视，有着更为广泛的应用空间。
2.4 努力将共识进一步推向实践 β-受体阻滞剂具有很好的心脏全面保护作用，对心血管事件链的发展全过程均有作用，包括高血压、冠心病、心衰等都有大量充分的循证医学证据，正确充分地应用将带来极大益处，但临床上常因某些误区而影响应用。
2.4.1 解除不必要的顾虑 β-受体阻滞剂应用的主要禁忌证实际只有以下三点：(1)≥二度Ⅱ型AVB，心室率＜50次/min，要指出的是这里并不包括束支传导阻滞；(2)有哮喘史，尤其是近年有哮喘发作者；(3)急性心衰发作，尤其伴血压偏低者，这往往是低心排血量的结果，此时切切不要急于应用β-受体阻滞剂。
2.4.2 正确选用不同类型的β-受体阻滞剂 对糖脂代谢等副作用的影响主要来源于β2阻滞作用，而相对新型的β-受体阻滞剂都将这类副作用减到最低。如具β1高选择性的比索洛尔或兼有α受体阻断作用的卡维地洛等，均不同于传统的非选择性β-受体阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响，以及对外周血管的不良影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者，且他们的脂溶性特点也有利于发挥减少室速室颤、降低猝死的作用。
2.4.3 不同疾病治疗中使用的剂量不一样 β-受体阻滞剂是拮抗交感神经激活的主要有效药物，已成为心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死二级预防、慢性心衰等心血管疾病的基础一线治疗。β-受体阻滞剂的应用剂量不仅存在个体差异，也存在因不同疾病的差别。在应用过程中，心率的改变常是指导用药的一个重要指标。如果β-受体阻滞剂的剂量应用不足，显然也不能有效地控制症状和改善预后。(1)在冠心病治疗中，尤其在无介入治疗的条件时，β-受体阻滞剂往往用量较大，以达到控制心绞痛，改善生活质量的目标；β-受体阻滞剂是有效改善心绞痛的药物，可根据心绞痛是否缓解来调整剂量，必要时心率可控制到50～60次/min。(2)在慢性心衰治疗中，应用β-受体阻滞剂的基本原则是从最小量开始，缓慢滴定，争取达到循证医学的靶剂量或最大耐受量，血压无明显降低者，必要时心率可控制到55～60次/min。而在心肌梗死二级预防中，也应尽早尽量将患者的心率控制在较低的范围内，如60～70次/min将更有利于提高生存率。
综上所述，在心血管事件链中，交感神经激活自始至终起着重要的枢纽作用，而β-受体阻滞剂的全程合理应用对心血管事件链中各个阶段也均起着有效的遏制、预防作用，从而达到对心脏的全面保护作用。所以2005年ACC/AHA心衰指南指出：“在只有高度危险因素的A期和有心脏结构改变的B期，如冠心病和（或）高血压时，即使无CHF症状，也应使用β-受体阻滞剂，有利于预防CHF的发生和发展”以及“近期或曾经发生心肌梗死的病人，无论射血分数如何均应使用β-受体阻滞剂。”
2.5 β-受体阻滞剂的应用现状 近年来随着指南的普及和宣教的加强，β-受体阻滞剂在心衰治疗中的地位逐渐为临床医生认识和接受，并逐渐应用于临床实践。这是近年来慢性心衰治疗所取得的成绩。但目前仍存在许多问题。
2.5.1 β-受体阻滞剂在心衰患者中的使用率低和剂量的不足 2000—2001年进行的欧洲心衰调查包括了24个国家115家医院11304例心衰患者，其β-受体阻滞剂的使用率仅36.9%，并且使用剂量远低于靶剂量。对该调查的进一步分析显示，使用率低并不能完全用不符合临床研究入选标准来解释。被调查者中，符合MERIT-HF研究标准的病人仅54%应用β-受体阻滞剂，并且应用剂量低于临床研究的靶剂量。
我国的调查资料显示β-受体阻滞剂的使用率更低。2000年中国部分医院住院心衰患者的β-受体阻滞剂使用率仅占19%，2000年上海市住院心衰患者β-受体阻滞剂使用率为25.1%。在小医院和社区医院这种情况可能更差。
尽管这些都是几年前的调查资料，但已充分反应了慢性心衰治疗中应用β-受体阻滞剂的顾虑和艰难。
2.5.2 在心衰治疗中存在不合理应用β-受体阻滞剂的现象 由于β-受体阻滞剂在慢性心衰中的应用时间较短，临床医生经验还不足，对指南精神理解尚不充分。在应用时机的把握上存在一些问题，例如：（1）在仍有明显水钠潴留时，就开始使用或增加剂量—将导致心衰恶化。β-受体阻滞剂是具有负性肌力的药物，其应用有时会有一定困难，尤其对于重度心衰患者。此时应首先应用利尿剂，这是控制水钠潴留唯一有效、立竿见影的基础用药。β-受体阻滞剂的应用必须严格建立在无水钠潴留的基础上。（2）甚至在患者仍存在急性心衰时，单纯为控制心室率而急于使用。应明确此时的心室率增快是心衰的致代偿性交感系统激活，这时单纯抑制心率是无效的，且欲速则不达，反而造成心衰的恶化而从此因噎废食。除非是在有严重心绞痛发作、血压明显升高或快速房颤等所致舒张功能不全时可适当选用外（为控制病因），在慢性收缩功能不全（EF＜0.40）患者的急性发作期是不可采用的［10］。因为针对心力衰竭，β-受体阻滞剂的短期血流动力学效应与长期生物学效应是不一致的。（3）在开始应用和加量过程中缺少必需的监测；盲目使用大剂量--欲速则不达。在β-受体阻滞剂的使用过程中，尤其在刚刚使用或加量时，一定要注意体重的变化，及时发现隐性水钠潴留，避免心衰症状的加重。（4）缺乏对不良反应的认识和处理经验。如在治疗过程中，心力衰竭突然加重或恶化，不是多去全面分析病情，寻找加重的诱因（如常见的水钠潴留，感染），而是简单将β-受体阻滞剂减量或撤药，使患者在较长时期内失去β-受体阻滞剂治疗的机会。此处应加调，β-受体阻滞剂所致的心衰加重多发生在开始应用或加量时。
Braunwald教授指出，“β-受体阻滞剂必须从极小量开始，谨慎而缓慢地增加剂量，以避免过快撤除肾上腺能的支持而使心衰恶化。”明确这一点是十分重要的。在慢性心衰中使用β-受体阻滞剂的关键是把握住最佳的给药时间、起始给药剂量以及滴定加量的时间和剂量。即对已有心衰症状的患者首先积极控制水钠潴留，待体重稳定能平卧后尽快应用最小剂量；在病人能耐受原剂量的情况下，及时审慎逐步滴定加量，直至靶剂量或最大耐受剂量。做到这一点，需要充分理解指南精神，因人而异采取措施。
随着临床研究层出不穷，指南在不断发展、完善，临床医生也都在努力领会指南精神并在临床工作中不断实践。相信通过从专家到基层各级医生的努力，经过理论-实践-再理论-再实践的反复临床过程，一定能够不断缩小指南和实践的差距，让β-受体阻滞剂在心衰治疗的道路上走得更远，使心衰患者从中受到最大利益。
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8 胡大一，马长生.心脏病学实践2007规范化治疗.北京：人民卫生出版社，2007,355-360.
9 胡大一，马长生.心脏病学实践2006-规范化治疗.北京：人民卫生出版社，2006,49-471.
10 胡大一，刘晓惠.β-受体阻滞剂在充血性心力衰竭治疗中的应用．临床心血管病杂志，1998，14：187-189.
作者单位：261500 山东高密，高密市人民医院内一科