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【关键词】 正确应用 抗肿瘤药物 时辰选择
恶性肿瘤现已成为严重危害人类健康的常见病。由于肿瘤的病因与发病机制尚不十分清楚，因此，常采用手术治疗、放射治疗、药物治疗和免疫治疗等综合治疗措施。其中药物治疗就是通常所说的化学治疗，简称“化疗”，在整个治疗过程中占重要地位，已成为主要的治疗方法。目前，临床治疗学主张多药联合的治疗方案对某些肿瘤确能达到治愈的目标，比单一药物治疗效果更好，同时可为其他治疗方法起到辅助作用。但抗恶性肿瘤药物选择性低，全身副作用较大，患者反应和损伤较重，限制了给药剂量和疗程，影响治疗效果。但是人体生理机能及物质代谢方面的变化却呈一定的节律性，机体的各种生理功能、生化过程、治疗作用、不良反应等皆随时间推移而呈节律性变化，由此产生了时间药理学和时间治疗学，因此运用抗肿瘤药动学、药效学的有关理论知识，结合人体生理机能及物质代谢方面特点制订合理的给药方案，选择时辰，对提高药物疗效，降低不良反应具有重要的临床意义。
1 抗肿瘤药物时间药理学基础研究
1.1 正常细胞的昼夜节律
掌握正常细胞的昼夜节律对避免抗癌药物的毒性非常重要。如能了解正常细胞DNA合成的昼夜节律，就可以避开正常细胞DNA合成的高峰时间，使用抑制DNA合成的抗癌药物，减轻药物的毒性。有报告称，将DNA合成作为参数，口腔黏膜高峰时间为20:00，直肠黏膜高峰时间为07：00，骨髓高峰时间为12:00～16：00或12:00～20:00。
1.2 癌细胞的昼夜节律
掌握癌细胞的昼夜节律对于增强抗癌药物的作用具有重要作用。将DNA合成作为参数，卵巢癌的高峰时间为11:00～15:00，肺癌高峰时间为06:00～12:00或00:00～06:00，头颈部癌高峰时间为10:00。因此结合上述时间应用抑制DNA合成抗癌药物，可增强药物的疗效。但同一癌组织存在多种癌细胞，可以推测癌细胞的昼夜节律较正常细胞复杂。由此可见，深入了解每个癌症患者的昼夜节律，可以充分发挥抗癌药物的作用。
2 常用抗癌药物时间药理学研究
包括人在内的生物的激素分泌和酶的产生都具有昼夜节律，且已知与药物代谢有关的酶也有昼夜节律，从而导致药物的药代动力学存在很大变化。根据其昼夜节律研究药动学变化的药理学，即时间药理学。国外就常用的抗癌药物已在基础方面研究有很多数据和试验[1]。
2.1 卡铂(CBP)
荷S180瘤小鼠，腹腔注射给药，02:00时(动物活动期)给药动物死亡率最低，14:00时(动物睡眠期)给药死亡率最高(P<0.01)，02:00时用药小鼠平均存活时间最长，14:00时最短，且02:00时用药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组，说明此时用药对骨髓毒性较低。
2.2 顺铂(CDDP)
荷瘤小鼠，CDDP的最低毒性时间是在活动末期(06:00时)，此时给药对胃肠道及肾脏毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均各比1天内其他时间点给同样剂量时高。
2.3 阿霉素
艾氏腹水瘤小鼠，每天19:00时给予阿霉素，连续给药后的平均存活时间(以50%鼠死亡时间计)比未治疗鼠长48天，但在07:00时给药组接受同样治疗后，荷瘤鼠死亡甚至比未治疗组还早，可见小鼠对阿霉素的耐受性呈显著的昼夜节律性。另有报道，18:00时给予阿霉素，毒性最小，而肿瘤抑制率，完全缓解率均各比1天内其余时间点给予同样剂量时高。
2.4 博莱霉素(BLM)
大鼠于昼夜4个不同时间点分别静脉注射博莱霉素，其半衰期、AUC(曲线下面积)于06:00时给药最高，表明博莱霉素的体内过程具有显著昼夜节律性。
2.5 长春新碱
大鼠分别于昼夜4个不同时间点静脉注射长春新碱后发现，其半衰期、AUC(曲线下面积值)在06:00时给药组，大大高于1天中其他时间点，24:00时给药半衰期和AUC(曲线下面积值)分别是1天内各时间点给药组中最低值。
2.6 5-氟尿嘧啶(5-FU)
给荷13762NT腺癌鼠施用5-FU，每日活动期和睡眠期给药比其余时间毒性要低，且效力较高，此时给药最为安全。
2.7 甲氨蝶呤(MTX)
大鼠静脉注射MTX 2mg/kg，分别于昼夜4个点给予MTX，结果表明，06:00时给药组血中药物最高浓度(Cmax)、半衰期、曲线下面积(AUC)都明显高于其他时间点测定参数值;相反，24:00时组相应指标均为最低值。由此可见，MTX06:00时给药毒性最大，24:00时给药毒性最小，但24:00时给药效应也最小，可能与MTX的Cmax、半衰期和AUC的昼夜节律相关，因此选择12:00～20:00时之间给药较为适宜。
综上所述， 临床上医护人员了解常用抗癌药物的时间药理学，就可以根据机体自身的生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性、提高疗效，改善病人的生活质量。
【参考文献】
1 金育忠.新编抗肿瘤药临床应用手册.兰州：甘肃科学技术出版社，2008：40.