浅析药品不良反应与合理用药

【摘要】  目的 探讨药品不良反应(ADR)发生的相关因素，为临床合理用药提出建议。方法 从药品因素(包括药理作用、质量、剂量、剂型、相互作用、疗程)、患者因素(性别、年龄、体质、种族)、人为因素(给药间隔、途径、合并用药、减药或停药、滥用抗生素、输液滴速)及其他因素(给药时间、饮食习惯、环境因素)等方面进行综合分析。结果 ADR的发生与诸多因素有关，临床表现多样化。结论 需加强ADR的监测，提高ADR的预防、诊断和治疗，保证临床安全合理用药。

【关键词】  药品不良反应;合理用药

药品是人们在日常生活中用于预防、诊断、治疗疾病的化学物质。随着人们对健康意识的不断提高，如何安全、合理、有效地使用药品，已成为全球关注的热点问题。近年来，有关ADR的研究和报道日趋增多。据WHO统计，各国住院患者发生ADR的比率在10%～20%，其中有5%的患者因严重ADR而死亡。在我国7000多万住院患者中，约有10%～30%会发生各种ADR，其中，每年造成患者死亡达到近20万人[1]。为此，国家制定颁布了相关的法律和法规，并在全国和各省、直辖市、自治区专门成立了ADR检测中心，负责本地区ADR的检测工作，这说明国家对该项工作的高度重视。

　　1 药品不良反应的概念

　　药品不良反应(ADR),是指按正常用法用量应用药物进行预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害的反应。ADR包括：药品的副作用、毒性作用、过敏反应、特异质反应、致畸作用、致癌作用、后遗效应、首剂效应、撤药反应等[2]。

　　一种药品从研究开发、动物实验、临床试验到审批上市等全部程序，各国规范都十分严谨，然而受当时科技条件的限制，仍然无法避免ADR的发生。而且有些罕见、迟发、发生于特殊人群的ADR只有在药品大规模使用后才能被发现。事实上,ADR在全球都是个难题，德国、日本等国家就曾因为出现严重的ADR，产生1万多名海豹儿。另外，中药制剂发生ADR也不少，据国家食品药品监督管理局提供的数据，关木通、马兜铃、青木香都可引起严重的肾脏的ADR;清开灵注射液可引起过敏性休克;壮骨关节丸可引起严重肝损害的ADR;葛根素注射剂可引起急性血管内溶血的ADR;莲必治注射液可引起严重急性肾损伤的ADR等[3]，打破了人们思想中固有的“中药安全、有效、无不良反应”的观念。

　　2 引起药品不良反应的原因

　　导致ADR原因很多，主要包括药品因素、患者因素、人为因素及其他因素。

　　2.1 药品因素

　　2.1.1 药品的药理作用

　　当一种药品有两种以上作用时，其中一种作用可能成为副作用。如阿托品有解痉、抑制腺体分泌、扩瞳等作用，用于胃肠绞痛时可引起口干、视物模糊等。

　　2.1.2 药品的质量

　　生产药品的原料辅料质量不同或生产过程中混入杂质或保管不当使药品污染，均会引起ADR。

　　2.1.3 药品的剂量

　　用药剂量过大可发生严重ADR。有报道[4]静脉滴注克林霉素1.8g,出现药物性血尿。

　　2.1.4 药品的剂型

　　同一药物的剂型不同，其在体内的吸收速率和程度也不同，即生物利用度不同，结果ADR的发生率和程度也不同。

　　2.1.5 药物的相互作用

　　两种以上药物配伍不当，容易出现配伍禁忌，如维生素C与维生素K1同瓶滴注，曾发生过敏性休克。

　　2.1.6 疗程过长

　　中药制剂成分复杂，制备工艺不完善，有些中药本身含有一定的毒性，长期使用易蓄积中毒。

　　2.2 患者因素

　　患者的性别、年龄、体质、种族、病情变化因素各不相同，人体对药物的反应，往往因个体的差异而有极大的不同。

　　2.2.1 性别

　　一般来讲，女性出现ADR概率要比男性高。这可能是由于女性的自身生理功能特点与男性不同，对有些药物的有害刺激反应比男性敏感有关。

　　2.2.2 年龄

　　老年人和儿童对药物的反应与成年人不同，如新生儿肝内微粒体酶活力不足,体内许多脏器、神经系统发育尚未完全，肾脏的排泄功能差,药物的吸收代谢不规则，对许多药物极为敏感，ADR容易发生。老年患者肝、肾功能相对下降，对药物的代谢、排泄减慢，同时患有多种疾病，合并用药多,用药时间长，ADR明显增加。据调查，60岁以下的人，ADR的发生率为5.9%(52/887)。而60岁以上的老年人则为15.85%(113/713)[5]。

　　2.2.3 种族差异

　　不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。黄种人和白种人的某些药物代谢酶不同，同一剂量对不同人种的药理反应可能有些不同。

　　2.2.4 特异体质

　　药物反应系抗原-抗体反应(过敏反应),只发生于少数过敏体质的人 ,这与少数人体内酶的缺乏、内分泌失调、代谢紊乱有关。如葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症者服用磺胺、对氨基水杨酸、大剂量维生素K可引起高铁血红蛋白增多，产生急性溶血并形成黄疸。

　　2.3 人为因素

　　2.3.1 给药间隔

　　不同的药物剂型有不同的给药间隔，大多数药物剂型需每日多次给药。克林霉素为时间依赖性药物，需每日2次给药，如将日剂量1次性使用，因单剂量加大，易产生耐药性，ADR发生率增加。

　　2.3.2 给药途径

　　药物作用发生的速度、效力、持续时间随给药途径不同而改变。一般而言,静脉注射>肌肉注射>皮下注射>口服给药[6],而ADR发生率也与此相同。静脉给药因直接进入血液循环，较易发生ADR。

　　2.3.3 合并用药

　　不合理的联合用药或配伍不当，均可引发ADR。例如:复方甲氧那明片与速效伤风胶囊一起服用，因俩药的成分中都含有扑尔敏，致使扑尔敏过量，引起严重嗜睡。联合用药的品种愈多，ADR发生的概率愈高。据统计，两种以上药物合用，ADR发生率为3.5%，六种以上药物合用，ADR发生率为10%，十五种以上药物合用，ADR发生率为80%。药物相互作用,ADR发生率,随用药种类,数量的增多而增加[7]。

　　2.3.4 减药或停药

　　减药或停药也可引起ADR。例如长期使用糖皮质激素，当停用或减药过速时，会产生反跳现象。

　　2.3.5 滥用抗生素

　　抗菌药物对各种病毒感染及非感染性疾病无效，对发热性疾病首先应做病原学检查[8]。临床无指征用药、预防用药、联合用药、频繁换药等均可导致药物细菌耐药性增加，ADR发生率增加。

　　2.3.6 输液滴速

　　在静脉输注药品时,有些药品需缓慢滴注，如静脉滴注参麦注射液，滴速不宜超过40滴/min,否则可导致胸闷、气急、心跳加快等不适症状。

　　2.4 其他因素

　　2.4.1 给药时间

　　饭前、饭后或晨起等不同时间给药,ADR的发生情况有差异。口服阿奇霉素的ADR以胃肠道反应为主，均为空腹服药时发生，改为餐后服用胃肠道反应减轻或消失。

　　2.4.2 饮食习惯

　　静脉滴注β-内酰胺类药物、甲硝唑等抗菌药物时，饮酒可发生戒酒硫样反应;酒能诱导肝药物代谢酶，使药物酶活性降低，产生酶抑制作用，使药物作用增强而发生ADR;茶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B中的金属离子结合影响疗效，易产生ADR;吸烟能使外周血管收缩，导致血压暂时升高，心率加快，从而导致ADR的发生。

　　2.4.3 环境因素

　　有些药物在使用过程中因光线强烈而发生毒性反应。如硝普钠在静脉滴注时,暴露于强光下则可产生氰化物使患者中毒;静滴氟喹诺酮类药物后，12h内不能在阳光下暴晒，以避免光敏反应;还有些药物因贮存不当受潮而分解，影响药品的质量，导致ADR的发生。

　　ADR是在药物与机体的相互作用下出现的，其发生、发展受多方面的影响，随着科学的进步，ADR的发生机制将会得到更深层次的研究。

　　3 加强临床合理用药，保障患者用药安全

　　在临床用药时,有不少患者存在各种不合理的用药现象。而实际上，我国不合理用药现象非常普遍，不合理用药(包括药物误用与滥用)不但给机体造成损害,同时也给继续药物治疗带来困难。因此，加强合理用药是有效预防ADR发生的重要手段。

　　3.1 正确诊断、安全用药

　　首先，临床医生要熟悉药物的治疗作用和不良反应以及药物之间的相互作用，考虑用药后对患者的影响。仔细听取患者的主诉，了解患者的过敏史，对有过敏倾向和特异体质的患者谨慎用药。细心观察患者用药后出现的各种变化，及时发现、诊断和处理ADR。开处方时，一定要有的放矢，不能盲目用药。选药要有明确指征，联合用药要有明确目的，尽量减少药品的种类和用量，既要考虑治疗效果，又要保证患者的用药安全。给药途径应少用静脉给药方式，多采用口服或局部用药途径，以减少静脉用药的并发症及ADR发生的风险几率。中药制剂的ADR近来多有报道，特别是中药注射剂，由于药品质量、配伍或操作等问题， ADR频频发生。据输液室反映，舒血宁与氯化钾一起加入等渗葡萄糖后，发生理化性质改变颜色变绿。提示临床医生在使用中药注射剂时应掌握用药适应证、功能主治、用法用量及疗程，注意配伍禁忌，严禁混合配伍。提醒广大医务人员要以高尚的医德和高度负责的精神，在满足治疗目的的前提下，按照医疗原则办事，不能为经济利益去违反原则开大处方或重复用药。

　　3.2 准确调配、指导用药

　　药师在调配处方时，一定要做到四查十对，准确调配处方，保证药品质量，监督药品使用的各个环节，提供全面的药学服务，特别是ADR、配伍禁忌、相互作用、用药剂量、时间等，发现问题及时与医护人员沟通，及时纠正不合理用药。临床药师制的建立，卫生部十分重视临床药师在合理用药中的作用，要求药师应定期深入临床了解医生用药和处方质量情况，审核医生为患者开具的治疗医嘱，点评处方的合理性。及时发现、纠正用药失误，指导临床用药，提升患者用药依从性。如临床医生为小儿腹泻患者开具的处方中，普遍存在着这样的问题，联合使用蒙脱石散剂、双歧三联活菌制剂(培菲康)和抗生素。这种处方存在着严重的不合理和配伍禁忌：(1)培菲康与抗生素同服影响活菌制剂的功效;(2)活菌制剂中的耐药因子对抗生素的耐受性可产生影响;(3)蒙脱石散剂对消化道黏膜有覆盖和吸附作用，可影响其他药物的吸收。因此，这三种药物原则上不宜同服。如必须使用可错开给药时间，培菲康与抗生素应间隔2h,与蒙脱石散剂应间隔1h服用。了解专业领域的知识，查阅文献，参与ADR的收集和报告工作，评价ADR，判断ADR的影响因素，采取必要的预防措施，减少ADR的发生。给医护人员提供正确的用药信息和咨询服务，确保药品使用安全、合理、有效。

　　3.3 按说明书规定使用药物

　　患者用药前，应认真阅读药品说明书，特别要注意药品的不良反应、禁忌证、注意事项等。严格按照药品说明书规定的用法、用量服用药物，不能自行增加或减少剂量。不要轻信药品广告，有些药品广告夸大药品的有效性，而对药品的不良反应却隐瞒不提，极易造成误导。自行购买药物要慎重，不能凭感觉盲目选药，不懂之处应咨询医师或药师，有些药物服用后会掩盖病情，从而延误治疗。要到正规医院确诊病情，在医师或药师的建议下合理使用药物。

　　3.4 加强监管、合理用药

　　政府管理部门除了制定法律、法规提高药品质量，保障合理用药外，还应加强和完善药品不良反应的监测力度和监测模式，严格规范药品说明书的管理，大力宣传药品不良反应的相关知识。如何正确发挥药物的治疗作用，避免或减少ADR的发生，提高临床用药的安全性和有效性，对临床合理用药是非常重要的。人们在长期的用药实践中,不断的总结和完善“合理用药”的概念,在国际药学界达成共识。以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础,安全、有效、经济、适当的使用药物,这就是合理用药的意义。安全性就是对病人和公众切身利益的保护,在获得最大治疗效果的情况下使病人承受最小的治疗风险;有效性就是用药者的最终目的,治愈或好转;经济性就是强调以尽可能低的成本取得理想的治疗效果,减轻病人和社会负担;适当性就是根据患者的具体情况,选择适当的药品,在适当的时间,以适当的剂量,途径和疗程,达到满意的治疗目标。总之,合理用药就是以病人的安全为基础,以最低的价格,达到最佳的治疗效果。

【参考文献】
  　1 谢金洲.药物不良反应与监测.北京：中国医药科技出版社,2004:5.

　　2 周红宇,陈醒言. 临床药理学与治理学.杭州：浙江大学出版社,2005:5.

　　3 辞建来,琦红华.中药不良反应简析.现代中西医结合杂志，2005，14(18):2432.

　　4 潘洁,吴仁辉.大剂量克林霉素注射液致血尿1例.中国新药杂志,2006,15(17):1500.

　　5 袁电杰,张印发. 药品不良反应与合理用药浅析.医学创新研究，2008，5(2):3422.

　　6 陈国英.门诊处方不合理用药浅析.药学实践杂志,2007,25(3):169-170.

　　7 Rivkin A. Admissions to a medical intensive care unit related to adverse drug reactions.Amj Heaith System Pharm，2007, 64:1840-1843.

　　8 易著文，张建红.关注小儿使用抗菌药物的安全问题.中南药学,2005，3(5):310.