外源性骨诱导生长因子对骨质疏松性骨折的疗效观察

【摘要】  观察外源性骨诱导生长因子对骨质疏松性骨折的治疗效果，为临床治疗提供可行性途径和方法。［方法］选择2002年2月～2005年5月60例骨质疏松性骨折患者，随机分成试验组和对照组各30例。术后试验组肌注骨肽4 ml，每日1次， 15 d为1疗程，间隔15 d进行第2个疗程。对照组不用药，作为空白对照。治疗2个月检测2组骨代谢生化指标。术后分别在2、4、6个月行放射学检查观察骨折愈合情况。［结果］放射学检查显示，术后4个月，试验组与对照组骨折愈合率分别占93％～67％，两者有显著性差异，P<0. 05。骨代谢指标显示，试验组血清骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)、骨钙素(BGP)水平较对照组显著增高(P<0. 05或P<0. 01)。［结论］补充外源性骨诱导生长因子可有效纠正骨质疏松状态下骨诱导生长因子的缺乏状态，能够加强成骨代谢，促进骨诱导，是治疗骨质疏松性骨折的有效途径和方法。

【关键词】  老年人 骨质疏松 骨折愈合 骨诱导

    Curative effect observation on osteoporotic fracture by using extrinsic source bone induction growth factor∥TIAN Min, SUN Lei, NING Ting-min, et al.Orthopaedic Center of PLA, The 88th Hospital of PLA, Taian 271000,China

    Abstract：［Objective］To observe the curative effect of ectogenic bone inductive factor in treating osteoporotic frature,and provide feasibility pathway and method for clinical treatment.［Method］Sixty cases of osteoporotic fracture from Febuary 2002 to May 2005 were randomly divided into experimental group (30 cases) and control group (30 cases).The experimental group were given 4 ml osteotide a day by intramuscular injection,and 15 days were a course of treatment.The second course of treatment went on after 15 days later when the first course ended.At the same time,no any medicine was given to the control group.The biochemical indicators were detected 2 months later.And after 2,4 and 6 months the union of fracture was observed through radiology.［Result］Four months after operation, radiology examination showed that the rate of union of fracture was 93% and 67% respectively.There was significant difference between the two groups(P<0.05).Bone metabolism index show that the experimental group's levels of bloodserum bone alkaline phosphatase (BALP),Itype precollagen carboxy terminus peptide(PICP) and bone glaprotein(BGP) were higher than control group's(P<0.01 or P<0.05).［Conclusion］The deficiency state of ectogenic bone inductive factor because of osteoporosis can be corrected by giving ectogenic ones.It can accelerate bone formation metabolism, promote bone induction. Therefore, it was one of the effectively therapeutic method for osteoporotic fracture.

    Key words：aged people;    osteoporosis;    fracture union;    bone induction

      骨质疏松性骨折，特别是髋部骨折对老年人的危害巨大，已为国内外所共识。但由于对骨质疏松影响骨折愈合的内在原因未阐明，临床缺乏有效治疗手段。作者通过动物实验初步证明了骨质疏松妨碍骨折愈合的根本内在原因在于骨诱导因子的缺乏［1］。根据这一实验结论，临床应用外源性骨诱导生长因子治疗骨质疏松性骨折，提高了骨折愈合率，治疗效果良好，报告如下：

    1    临床资料与方法

    1.  1    研究对象

    选择2002年2月～2005年5月60例骨质疏松性桡骨远端骨折患者，平均（64.  4±7.  3）岁，均为单发闭合性骨折，按照AO／ASIF分类，A2型骨折48例，A3型骨折12例。用药前3个月内未服用过激素类药物，无消化系统疾病，也无恶性肿瘤、血栓性疾病、糖尿病及影响骨代谢的其他内分泌疾病，其病例均确诊为原发性骨质疏松症。

    1.  2    观察指标

    1.  2.  1    放射学检测    骨折愈合指可见内外骨痂生长良好，骨折线模糊或消失；延缓愈合是指可见少量内骨痂生长或外骨痂生长，仍见明显骨折线；骨折不愈合指未见骨痂生长，骨折线明显［2］。

    1.  2.  2    骨代谢生化检测    检测血清骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)及骨钙素(BGP)。其中BALP测定采用琼脂糖电法，以BALP占血清总碱性磷酸酶(ALP)的百分比来表示，PICP、BGP均采用酶联免疫吸附试验测定，检测试剂为美国Metrabio-systems公司(ELISA方法)。

    1.  3    分组及治疗方法

    病例随机分成试验组和对照组各30例，两组在年龄分布、伤情及骨折类型等方面无差异。由同一组手术人员实施骨折闭合复位、单臂外固定架固定，尽可能恢复腕关节桡偏角与尺偏角(图1、图2a、2b)。试验组术后肌注骨肽(江苏弘惠医药有限公司)4 ml，每日1次，15 d为1疗程，间隔15 d进行第2个疗程。对照组不用药，作为空白对照。治疗2个月检测两组血骨生化指标；术后分别在2、4、6个月行放射学检查观察骨折愈合情况。图1    桡骨远端骨质疏松性骨折术前X线片

     1.  4    统计学处理

    所有数据均由SPSS 11.  5软件包进行处理，统计学方法采用t检验。

    2    结    果

    60例患者获得随访，随访时间6～8个月，平均6.  5个月。

    2.  1    放射学检查

    术后2个月，试验组与对照组骨折愈合率分别占17％、13％，P>0.  05，术后6个月，2组骨折全部愈合，P>0.  05，统计学均无显著性差异；但在术后4个月试验组与对照组骨折愈合率分别占93％、67％，2组比较有显著性差异，P<0.  05（表1）。表1    2组骨折愈合时间比较(t检验)

    组别骨折愈合时间术后2个月术后4个月术后6个月试验组5/30(17%)28/30(93%)30/30(100%)对照组4/30(13%)20/30(67%)30/30(100%)P值>0.  05<0.  05>0.  05

    2.  2    骨代谢指标

    2组骨折病例治疗2个月后比较，与对照组比较，试验组血清BALP、PICP、BGP水平显著增高(P<0.  05或P<0.  01)（表2）。表2    2组骨折患者治疗后骨形成生化指标结果

    3    讨    论

    骨质疏松性骨折是一种随增龄而骨量减少，骨显微结构异常，骨脆性增加，仅因轻度暴力或非创伤因素导致的骨折，又称脆性骨折。主要发生在脊柱、髋部及前臂。椎体、髋部和桡骨骨折可引起疼痛、关节畸形和不稳，髋部骨折后6个月，患者的死亡率为10％～20％。一半的髋部骨折幸存者需要帮助才能步行，25％的患者需要长期的家庭护理。有资料表明，骨质疏松性骨折的发病率在50岁以后随年龄的增加而按指数比例上升。前期研究表明骨质疏松影响骨折愈合。Kubo等的研究表明切除卵巢骨质疏松动物股骨骨折12周，骨痂疏松，骨矿密度减低，认为骨质疏松状态影响晚期的骨折愈合［3］；NamkungMatthai发现切除卵巢和低钙饮食大鼠骨质疏松模型股骨骨折21 d时，其骨痂截面积较对照动物减少40％，骨矿密度减少23％，说明骨质疏松状态亦影响骨折早期愈合［4］。

    骨折愈合是一个复杂的生理过程，在这个过程中通过骨的再生来恢复骨结构的完整性。骨的再生除受全身内分泌激素调节外，骨局部生长因子对骨折愈合发挥了非常重要的作用。这些生长因子包括：转化生长因子β(TGFβ)、骨形态发生蛋白(BMPs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)，以及血小板源性生长因子(PDGFs)，这些生长因子在骨折愈合过程中相互作用，相互影响，共同引起骨诱导，又称为骨诱导生长因子。骨质疏松影响骨折愈合的原因是多方面的，除全身内分泌激素(如性激素)影响外，骨骼局部骨诱导因子的缺乏可能是最重要的内在根本原因［5］。作者通过动物实验证明骨质疏松的骨诱导能力降低，间接表明骨质疏松骨骼局部缺乏与骨诱导有关的生长因子。提示临床应用外源性骨诱导生长因子可能是治疗骨质疏松性骨折的有效途径和方法。

    骨肽含有多种与骨诱导有关的生长因子，包括BMPs、IGFs、TGFβ、FGFs等。它们协同作用，诱导新骨形成，促进骨折愈合。其作用机理主要是：(1)BMP促进其他骨生长因子在诱导成骨中的基因表达；(2)促进前体细胞分化增殖为成骨细胞和软骨细胞；(3)调节成骨细胞复制和基质合成；(4)调节钙磷代谢。作者应用骨肽治疗骨质疏松性骨折，术后4个月影像学观察外骨痂生长良好，骨折线模糊或消失，其愈合率占93％，而对照组愈合率仅占67％，统计学比较有显著性差异，说明应用骨诱导生长因子可加强诱导成骨，促进骨折愈合，缩短骨折愈合时间，与文献报道的应用植物提取物鹿瓜多肽治疗骨质疏松性桡骨远端骨折的作用相似［6］。术后2个月，试验组骨代谢指标BALP、PICP、BGP水平较对照组显著增高，表明骨肽有着明显的促进成骨代谢作用，特别是BALP水平的提高，表明了骨诱导能力的加强，因为ALP是成骨诱导的指示剂；ALP反映骨诱导，ALP活性代表了骨诱导能力；ALP的表达可用来评估骨诱导因子、成骨细胞分化情况［1］。在骨折愈合的早期，骨肽的促骨诱导作用在影像学上不易观察，但在骨折愈合期表现为骨痂的明显生长。骨肽或骨诱导生长因子对一般骨折的治疗作用已为实验和临床所证实，而对骨质疏松性骨折的治疗有着更为重要的意义。骨质疏松性骨折作为一种特殊的骨折类型，其病理基础是原发性骨质疏松症，骨质疏松状态下骨骼局部骨诱导生长因子的缺乏是骨折愈合困难的重要内在原因。因此，对于骨质疏松性骨折，补充外源性骨诱导生长因子，以提高骨折局部骨诱导生长因子的水平，恢复骨诱导能力，是非常必要的，而对一般性骨折则并非必需。

【参考文献】
  ［1］ 田 敏，孙 磊，陈晓亮，等. 骨质疏松症大鼠骨诱导能力改变的研究［J］. 中华老年医学杂志，2004，23(6)：418-421.

［2］ 荣独山，主编. X线诊断学［M］.上海：上海科学技术山版社，2001，133-136．

［3］ Kubo T，Shiga T，Hashimoto J，et al.Osteoporosis influences the late period of fracture heallng in a rat model prepared by ovariectomy and low calcium diet［J］．J Steroid Biochem Mol Biol，1999，68(5-6)：197-202.

［4］ NamkungMatthai H，Appleyard R，Jansen J，et al．Osteoporosis influences the early period of fracture healing in a rat osteoporotic model［J］．Bone，2001，28(1)：80-86.

［5］ 田 敏．骨质疏松与骨诱导生长因子［J］.中国矫形外科杂志，2003，11(3、4)：267-269.

［6］ 宋炼翔．鹿瓜多肽治疗骨质疏松性桡骨远端骨折的疗效观察［J］.中国骨与关节损伤杂志，2006，11(21)：936-937.

作者单位：解放军第88医院全军骨科中心，山东 泰安 271000