创伤性深静脉血栓预测指标的近期研究进展

【摘要】  创伤性深静脉血栓是指继发于创伤或手术的静脉血栓性疾病，是外科临床特别是骨科临床最常见的并发症。文中筛选了近年来有一定学术价值的指标分别从基因学、炎症、凝血因子、辅查、脂类分子、选择素6种生物学及物理学领域综述其预测创伤性深静脉血栓的研究进展。这些新指标的运用对于更加准确有效的预测和治疗创伤性深静脉血栓必将起到积极的作用。

【关键词】  创伤性深静脉血栓; 选择素; 溶血磷脂酸; 基因

Recent research progress on prediction indicators for traumatic deep venous thrombosis∥YANG Songyun，HE Xingchuan.Department of Orrthopaedics,Affiliated Hospital,Zun Yi Medical Univesity,Guizhou Zunyi 563000,China

　　Abstract：Traumatic deep vein thrombosis is a venous thrombotic disease which are secondary to trauma or surgery.This thrombotic disease is the most common clinical complication in surgery,especially in orthopedic surgery.The article overviews recent prediction indicators of academic value on traumatic deep vein thrombosis from six facts contain gene,inflammation,coagulation factor,supplementary examination,lipid molecules and selectin.These new indicators will play a more active role in prediction and treatment for traumatic deep vein thrombosis.

　　Key words：traumatic deep venous thrombosis; selectin; lysophosphatidic acid; gene

　创伤性深静脉血栓 (traumatic deep venous thrombosis,DTVT)是指继发于创伤或手术的静脉血栓性疾病，是外科临床特别是骨科临床最常见的并发症，影响着病人的康复及生命安全。由于50%的 DTVT患者缺乏明显的临床症状及体征，故只凭临床表现诊断 DTVT 常较困难，需要实验室检查帮助诊断。目前，静脉造影虽是诊断 DTVT的金标准，但它是一种创伤性检查偶可造成深静脉血栓。因此临床上需要寻找一种简便、安全、快速、特异性、准确性高的诊断方法。所以就如何有效的预测创伤后深静脉血栓的形成，成为国内外学者积极探讨的问题。现就近期国内外对创伤性深静脉血栓预测指标的研究现状综述如下。

　　1 基因的研究进展

　　1.1 MTHFR C677TT

　　研究报道高同型半胱氨酸血症是静脉血栓形成的独立危险因素[1]，近年研究发现同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可损伤血管内皮细胞，改变血液系统的抗凝状态及血小板功能，参与了动脉硬化及血栓形成的各个阶段[2]。临床研究发现，血浆Hcy 如下降3 μmol/L，可使静脉血栓危险减少 25%[3]。引起血Hcy水平升高的主要因素是Hcy代谢酶基因突变引起的酶活性缺陷或下降，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)是Hcy代谢中的关键酶。

　　国内连建华等人[4]对103例DTVT患者研究发现MTHFR基因C677T多态性中TT基因型可能是深静脉血栓形成的一个遗传风险因子，这与国外Valder[5]等人的研究结论相一致。

　　1.2 Ca2+通道相关基因

　　Ca2+是简单、普遍存在而又必须的第二信使，在外分泌上皮细胞中，调控着胞吐作用、液体分泌;且能控制多种细胞的功能，例如肌肉收缩、血管收缩、基因表达、神经信号传递、细胞凋亡及生长等。国内黄河等[6]研究创伤性深静脉血栓动物模型高峰期血栓形成与不形成两种生物学状态下，Ca2+通道相关关键基因表达变化，结果显示：高峰期血栓形成组Ca2+通道中CaMK、IP3、3K、CaN等多个关键基因表达均呈现下调，可能使包括内皮细胞在内的多种血管细胞增殖、分化、代谢等功能受到抑制，并影响下游信号通路，引起组织细胞功能失调，最终导致血栓发生。

　　1.3 凝血因子V基因突变

　　凝血因子V是一种糖蛋白，在凝血过程中位于内外源性凝血途径的交汇点，加速和促进凝血酶原的激活和凝血酶的生成，凝血因子V发生基因突变后称因子V莱顿，是静脉血栓形成的常见的危险因素[1]。国外Van Stralen KJ等[7]对欧洲和美国的2 063位手术或创伤后深静脉血栓患者凝血因子V的检测发现30%的病人发生变异成为因子V莱顿，因此，在西欧国家通过对凝血因子V的基因测定，可以预测DTVT的发生。国内对该基因也做过相应的调查，但尚无系统的统计学报道，有待于进一步研究。

　　综上所述，随着基因技术的研究和发展,人类基因组的破译，很多疾病的病因将被揭开，药物及治疗方案就能“对因下药”，生活起居、饮食习惯有可能根据基因情况进行调整。因而通过大规模医学普查，建立人体基因库，作为术前高通量筛选来说是一个重要的临床靶标，早期及可预测深静脉血栓发生的机率及风险性，从而尽早有效的进行基因治疗或术前防治，减少DTVT的发生率。

　　2 炎症因子的研究进展

　　炎症、血栓形成均是临床常见的病理状态，近年随着科学研究的深入，人们发现炎症与血栓形成之间存在网络关系[8,9]。炎症促进高凝状态，同时，血栓形成中的产物也可引起炎症。

　　2.1 C-反应蛋白

　　CRP是一种急性炎症反应蛋白，其水平增高常预示着体内存在炎症反应机制的激活，CRP 可通过刺激诱导机体单核细胞分泌组织因子启动机体凝血瀑布反应产生血栓[10]。下肢 DTVT患者血浆 CRP水平高低与下肢深静脉血栓后综合征的发生也存在明显关联，CRP 水平越高则血栓后并发慢性深静脉功能不全的概率也较大。国外RoumenKlappe等发现DTVT 患者血浆 CRP 等炎症因子显著提高，Fox 等[11]观察到DTVT患者血浆 CRP 水平升高 2～6 倍，均提示DTVT形成过程中伴有机体炎症反应机制的激活。国内杨林等人[12]通过比较下肢 DTVT 患者和健康志愿者(对照组)的血浆 CRP 水平，发现 DTVT 组血清CRP水平明显高于对照组 (P<0.01)。

　　2.2 白细胞介素类

　　白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，缩写为IL。Vanaken等研究发现初发 DTVT 患者的外周血IL-8 水平明显增高，从而认为在后遗症期 IL-8是诱发静脉血栓的独立危险因素之一。刘 明等[13]通过观察DTVT 患者的炎症细胞因子 IL-1、IL-6 和 IL-8得出上述炎症细胞因子在 DTVT患者各病程均明显升高。张春强等[14]通过动物实验采用血管钳夹+固定制动的方式建立创伤性深静脉血栓形成动物模型，结果血栓质量与IL-1β/ IL-10的比值存在正相关(P=0.01<0.05)，创伤后炎症反应与创伤性深静脉血栓形成之间存在密切的关系，监测IL-1β/IL-10的比值可以推测创伤后深静脉血栓的形成和预后，此情况与Ferraccioli G等人[15]的报道一致。

　　因此，从 DTVT 患者促炎症细胞因子的升高和不同病程的变化可以看出， 炎症与 DTVT 确实密切相关。在诊断方面，可以通过监测促炎因子的变化来判断血栓发生的可能性，为确定治疗方案及疗效评定标准提供客观量化指标。在治疗方面，在积极开展抗凝溶栓治疗的同时，也要重视必要的抗炎治疗，早期应用炎症抑制药物，可以阻止炎症反应，促血栓溶解，防止血栓蔓延，这些对DTVT的治疗应起着不可忽视的作用。

　　3 凝血相关指标

　　3.1 TAT

　　凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin antithrombin complex，TAT)是人体内凝血和抗凝血相互作用以维持生理平衡的产物，是凝血酶生成的标志物之一。国内戴红等[16]检测病人术前及术后TAT比值认为术前TAT检测可作为术后是否并发 DTVT 的一项较有意义的预测指标。Jorgensen检测了48例矫形手术后患者，其中5例经静脉造影确诊并发了深静脉血栓，于术前及术后TAT均显著升高。Lowe等[17]亦有相同发现，他们检测了375例选择性髋关节置换术的患者，其中有120例(32%)并发了深静脉血栓，41例(11%)近似深静脉血栓，而且发现术后并发深静脉血栓术前平均水平显著高于未并发深静脉血栓者。

　　3.2 抗凝蛋白

　　PCS (蛋白C系统)是人体的重要抗凝系统之一，主要由血浆蛋白C(PC)、血浆蛋白S(PS)、活化蛋白C抑制物和血栓调节素组成，PC、PS是该系统的重要组成成分。Kostka等人[18]通过长期对大量DTVT病人抗凝蛋白的监测发现 PC、PS 较非DTVT病人明显缺乏。国内芦璐等[19]通过检测100例DTVT患者和100例健康人的PC、PS活性水平发现DTVT患者的PC、PS分子活性水平均显著降低，认为PC、PS分子缺陷(包括先天性和获得性)均能削弱体内凝血-抗凝的生理平衡，使凝血亢进，易于形成血栓，因而通过建立实验室对年轻患者以及反复发作的患者进行抗凝蛋白缺陷的筛选，可以进行预防性抗凝治疗。

　　4 磁共振增强血管造影

　　磁共振增强血管造影是显示血管和血流信号特征的一种技术，不但可以对血管解剖简单描绘，而且可以反应血流方式、血流速度及血管功能方面的信息。Cantwell 等[20]人 通过对可疑DTVT病人髂、腘静脉、股静脉行标准的静脉造影和磁共振增强血管造影比较，认为磁共振增强造影为无创伤性快速安全的辅助检查方法。Douglas等[21]报道磁共振增强血管造影直接血栓成像术高信号的一组病例其敏感度为96%，特异度为90%，而且，对孤立的小腿部血栓的敏感度达到90%，特异度则达94%，同时，磁共振增强血管造影表现出对无症状的下肢静脉血栓有很大的应用潜力，是一种可靠的检查方法。

　　5 溶血磷脂酸

　　溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA) 属于脂类中小分子物质，在体内的信号传递过程中起着十分重要的作用，被称为多功能 “磷脂信使”。研究发现[22]LPA可由凝血酶活化的血小板迅速产生，是在凝血和血栓形成过程中早期释放的物质，临床已经证实是一个较好的血栓形成前的标志物。LPA启动红细胞的血栓前性质，可激活血液循环系统的多种细胞，1～5 μmol/L LPA可以激活红细胞的钙通道，启动红细胞的血栓前性质，促进血栓的发展。国内张凯等[23]随机选取创伤骨折住院患者，结果DTVT患者组溶血磷脂酸(LPA)水平显著高于正常对照组，提示在血栓形成早期，LPA已经释放，血浆中LPA明显增高，标志着血小板活化、凝血过程开始。

　　6 P-选择素

　　P-选择素又称GMP-140，通常储存于内皮细胞的分泌颗粒及血小板颗粒中，是一种高糖基化的单链跨膜糖蛋白亦称颗粒膜蛋白，是近年来发现的选择素家族中的重要黏附分子，血栓起始形成的重要启动参与者，是血栓早期的一个分子标志物或干预靶标。P-选择素介导参与的血小板/内皮细胞黏附及血管壁炎症状态，是导致包括动静脉血栓形成新的发病机制。国内陈荣剑等人[24]通过测定92例DTVT患者血清中P-选择素水平，结果DTVT患者血清中P-选择素含量明显高于正常对照组，并且与创伤的严重程度明显相关。杨军等人[25]选择创伤骨折及关节置换患者 223 例 确诊的 DTVT 患者与健康对照组比较，P-选择素也显著增高。

　　7 展望

　　综上所述，深静脉血栓形成是一多因素疾病，包括致病基因、基因突变及基因间相互影响和炎症反应中细胞因子的相互作用、凝血功能等诸多方面，目前关于新的发病机制导致DTVT的分子遗传学研究已比较深入。综上有关DTVT的各种特异性化验指标，既有其相应的理论基础，又有一定的临床实际应用经验，说明它们对DTVT的诊断是有效的。但须强调指出：各种指标的特异性及敏感性尚有待于进一步研究，且构成DTVT形成是一个十分复杂的病理过程，除受前述有关基因学等各方面因素的影响外，还与机体单核-巨噬细胞系统功能、神经体液和内分泌系统的调节情况等密切相关;与年龄、饮食、药物影响、情绪状态、血脂、血管弹性力学等有关，故而单凭某一个指标或某项检查监测DTVT 势必会出现漏诊，因此就如何筛选诊断DTVT的指标及运用各种特异性综合性实验诊断指标联合监测DTVT，以提高其预见性和准确率，应该成为下一步研究的重点。

【参考文献】
  　　[1] 张慧慧，蔡道章.基因多态性和股骨头坏死的相关研究进展[J].中国矫形外科杂志，2008，11：833-836.

　　[2] Tan NC，Venketasubramanian N，Saw SM，et al.Hyperhomocyst(e) inemia and risk of is chemic stroke among young Asian adults[J].Stroke，2004，33：1956-1962.

　　[3] 王清涛，秦晓光.同型半胱氨酸的检测和临床应用[J].中华检验医学杂志，2006，3：193-195.

　　[4] 连建华，贺 颖，董子明.同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与深静脉血栓的相关性研究[J].中华医学遗传学杂志，2006，6：635-639.

　　[5] Valder RA，Paula M，Luiz C，et al.The mutation Ala667-Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene：a risk factorfor arterial disease and venous thrombosis[J].Thromb Haemost，2004，77：818-821.

　　[6] 黄　河，赵 智，张春强,大鼠创伤性深静脉血栓形成中Ca2+通道相关基因表达研究[J].生物医学工程研究，2006，1：138-141.

　　[7] Van Stralen KJ， Doggen CJ，Bezemer ID，et al.Mechanisms of the factor V leiden paradox[J].Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology，2008，10：1872-1877.

　　[8] Strukova S.Blood coagulationdependent inflammation.Coagulationdependent inflammation and inflammationdependent thrombosis[J]. Front Biosci，2006，11：59-80.

　　[9] David S.Haemostasis，blood platelets and coagulation[J].Anaesthesia &Intensive Care Medicine，2007，5：214-216.

　　[10]Paffen E，Vos HL，Bertina RM.Creactive protein does not directly induce tissue factor in humanmonocytes[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，5：975-981.

　　[11]Fox EA，Kahn SR.The relationship between inflammation and venous thrombosis：A systematic review of clinical studies[J].Thromb Haemost，2005，2：362-365.

　　[12]杨 林，祁光裕，李艳姿.C- 反应蛋白与急性下肢深静脉血栓炎症反应的研究[J].中国现代普通外科进展，2006，5：398-400.

　　[13]刘 明，王 彬，侯玉芬，等.深静脉血栓形成中促炎症细胞因子变化的研究[J].中国现代医学杂志，2007，5：569-571.

　　[14]张春强，黄 河，唐锡章，等.创伤性深静脉血栓形成中TNF-α、IL-1B、IL-6和IL-10的变化和作用[J].昆明医学院学报 2007，3：30-34.

　　[15]Ferraccioli G，Gremese E.Thrombogenicity of TNF alpha in rheumatoid arthritis defined through biological probes：TNF alpha blockers[J].Autoimmun Rev，2004，4：261-266.

　　[16]戴 红，费建文，于传亭，等.关节手术病人血浆凝血酶-抗凝血酶复合物的研究[J].泰山医学院学报，2007，4：276-278.

　　[17]Lowe GD，Haverkate F，Thompson SG，et al.Prediction of deep vein thrombosis after elective hip replacement surgery by preoperative clinical and haemostatic variable the ECAT DVT study[J].Thromb Haemost， 2004，6：879-886.

　　[18]Kostka H,Schwarz T,Schellong S,et al.Coagulation factor V G allele and HR2 haplotype：factor V activity，activated protein C resistance and risk of venous thrombosis[J]. Blood Coagulation or Fibrinolysis，2004,1：49-56.

　　[19]芦 璐，宗俊学，房淑欣，等.深静脉血栓患者抗凝蛋白水平检测及临床意义[J].中华检验医学杂志，2006，2：152-153.

　　[20]Cantwell，Colin Patrick MD，Cradock，et al.MR Venography with true fast Imaging with steadystate precession for suspected lower-limb deep vein[J].Journal of Vascular and Interventional Radiology，2006，11：1763-1769.

　　[21]Frazer DG，Moody AR，Morgan PS.Diagnosis of lower-limb deep venous thrombosis：a prospective blinded study of magnetic resonance direct thrombosis imaging[J].Ann Internship Med，2004，2：89-98.

　　[22]潘 颖，苏作军.溶血磷脂酸研究进展[J].现代检验医学杂志，2006， 4：16-18.

　　[23]张 凯，白 雪，王媛媛,等.创伤骨折合并DVT患者溶血磷脂酸水平的变化及临床意义[J].微循环学杂志，2006，3：76.

　　[24]陈荣剑，林洪武，彭咏梅,等.创伤时患者血清P-选择素的变化及临床意义[J].广西医科大学学报，2007，2：208-209.

　　[25]杨 军，白 雪，王 毅,等.凝血指标监测对骨创伤及术后形成DVT的临床诊断价值[J].江西医药，2006，5：261-264.

　

作者单位：遵义医学院附属医院骨科，贵州 遵义 563000