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近年来，伴随儿童肥胖的全球蔓延趋势，“儿童肥胖本质上是一种生活习惯病”的观点逐步在儿科临床和卫生领域占主导地位；膳食热量过多、体力活动不足、生活方式由“动”向“静”变化、不良饮食行为等，统称“肥胖易感环境”。群体遗传学也获得一些证据，如家系调查发现，双亲都肥胖、双亲之一肥胖、双亲都不胖者子女肥胖的发生率分别为75%，40%和15%；双生子研究判断肥胖遗传度约为60%。但这些遗传影响证据都因无法排除环境共线性影响（如子女的饮食和生活行为受父母的影响也很大）而相形见绌［1］。因此，近年来有关肥胖遗传影响的研究主要集中于分子遗传学领域。
1 肥胖的多基因遗传影响
大量研究证实，遗传是影响肥胖发生、发展的重要因素，但不是唯一的决定因素。肥胖作为一种复杂的基因表型，是各具较小作用的多对基因的作用相加结果，属多基因遗传。遗传基因决定的易感性，提示个体在特定环境下可能出现肥胖。是否真的发生肥胖，还与该个体对环境作用的敏感性有关［2］。
目前有关肥胖遗传基因影响的研究思路，多从以下角度入手：（1）个体或群体存在哪些肥胖的生物学线索，即肥胖相关基因的表现；（2）确定这些基因在染色体上的定位，即DNA序列出现哪些变化，以此分析其引发肥胖的机制及对机体脂肪含量和分布的影响；（3）建立某候选基因的致肥胖作用假说，再利用基因敲除、转基因等方法加以验证；（4）克隆基因，作为肥胖治疗的靶点。正因为肥胖的发生、发展涉及饮食、代谢、基因、基因受体及它们的分化转录因子、中枢神经、内分泌激素等多方面，而这些方面的因素都非孤立作用，而是交织成网，相辅相成，相互影响，故有关的基因-基因作用、基因-环境作用成为当前的研究热点［3］。有关肥胖的分子遗传机制研究迄今尚在摸索阶段，但在一些方面已取得令人鼓舞的进展。
2 肥胖的候选基因研究
本类研究的基本构想是：（1）虽然肥胖属多基因遗传，但理应有一个或几个主基因在发挥作用；阐述这些基因（候选基因）及其突变和肥胖的关系，应成为研究重点。（2）先确认各种肥胖相关基因在影响体脂活性蛋白等方面的共同作用，基因-基因和基因-环境作用，再使用混合、分离等方法筛选主基因并获得相关证据。（3）通过双生子、人体测量学等研究获得的体脂率、身体不同部位的脂肪量及其分布状况，都应作为主基因作用的表型指标而受到重视。（4）可参照小鼠基因的发现方式，根据在肥胖者中筛选出的突变基因，通过验证来确立其肥胖相关作用［2］。目前已确认，与肥胖有关的负责体重调节的“主基因”非单个存在，而由位于2，10，11和20号染色体上的庞大基因组共同决定。
1950年，Ingalls首先从一种过度肥胖小鼠（体重是正常的3倍）中发现，其致肥病因是某基因的隐性突变。该小鼠被命名为ob/ob小鼠，该基因即肥胖基因。1994年Zhang等首次克隆ob基因，并将其编码的mRNA蛋白质表达产物命名为瘦素（leptin），发现ob基因结构序列的隐性单基因突变（ob基因启动子突变或编码区单点突变）可导致瘦素缺乏，引发小鼠肥胖［3］。2000年对中国人的研究则发现，ob基因和2型糖尿病患者的腹部皮下脂肪量、腹部内脏脂肪量、血清总胆固醇TC等（尤其腹部皮下脂肪量）关系密切，说明ob基因与2型糖尿病患者的局部体脂分布密切相关［4］。
目前进行的肥胖相关基因研究集中在以下方面：
（1）瘦素及瘦素受体与肥胖，发现的典型基因突变有瘦素基因突变，导致瘦素水平降低；瘦素受体基因突变，导致瘦素作用下降。
（2）黑素细胞凝集素与肥胖，发现POMC基因突变，可导致该基因表达的促黑皮质素产物α-MSH减少。（3）MC受体基因突变，导致受体敏感性下降，使促黑皮质素的抑制进食作用显著减弱，其中以MC-4受体突变最为常见，在BMI≥40的重度肥胖人群中发生率高达3%～5%。更重要的是，MC-4受体基因突变者不仅只限肥胖者，还有许多并不表现为肥胖的隐性基因携带者［1］。其他相关研究也取得进展，如β-肾上腺素能受体基因突变与肥胖、解偶联蛋白基因与肥胖、神经肽Y与肥胖、促生长激素神经肽与肥胖、脂蛋白酯酶与肥胖、5-羟色胺与肥胖，脂肪细胞的凋亡、分化过程与肥胖、肿瘤坏死因子与肥胖、增食因子与肥胖、丙二酰CoA与胰岛素抵抗和肥胖等。最近，美国科学家复制出致小鼠肥胖的mahogany基因（mg），发现若设法减少其活动，能避免动物因饮食而致肥，故将mg也看作导致肥胖的主基因之一［3］。
3 神经-内分泌调控机制参与的致肥基因网络作用
本类研究的重要特色之一是密切结合生理机制，遵循摄入-消耗热能→热能储存→肥胖的思路，认为能引起能量出入不平衡的各种遗传、环境因素是肥胖的共同决定因子；分布在全身不同部位的肥胖相关基因和环境，基因和基因间存在着网络交互作用；各种神经-内分泌调控机制，尤其下丘脑-垂体-性腺轴积极参与肥胖基因的作用［2］。该类研究的另一特色是密切结合行为遗传学理论，分析饮食相关行为（如食欲、进食量、进食行为等）及其基因作用的生理机制。
(1)摄食中枢和饱食中枢 都位于人体调节摄食行为和能量代谢平衡的枢纽——下丘脑上。前者兴奋时产生食欲，渴望进食；后者兴奋时抑制食欲，停止进食。“脂肪重聚”（小儿从6个月到5～7岁，BMI和体脂量逐步下降，至最低点后又开始增长，该转折点称“脂肪重聚”），身体需为即将到来的青春期迅猛的生长发育准备能源，故自动抑制饱食中枢的兴奋。此时的儿童（尤其男孩）往往吃得很多但饱腹感并不强；那些遗传易感儿更是大吃特吃，“狼吞虎咽”是导致肥胖的重要原因。下丘脑其他核团（如弓状核ARC、室旁核、穹隆周区、低位脑干和孤束核等）参与该网络。它们在下丘脑、低位脑干和其他中枢神经部位相互整合，共同调节摄食、饱食中枢的作用［5］。
(2)食物的数量、质量、体积及其胃肠代谢产物（葡萄糖、肽、氨基酸、脂肪等）都可刺激肝脏、消化道的化学感受器产生激素，影响食欲。如蛋白质、脂肪分解产物可引起胆囊收缩素（CCK，一种胃肠道激素，以CCK-8作用最强）分泌，再作用于孤束核，引发饱腹感而终止进食。那些遗传性肥胖易感儿该机制不易启动，或启动后立即被某些因素所阻断，都易因过食而引发肥胖。
(3)下丘脑中的一些核团之间，形成相互交汇的两级神经元联系。ARC核团内集中着大量的胰岛素、瘦素受体，属一级神经元；有关机体能量代谢的信息通过胰岛素、瘦素上传到下丘脑，引发或抑制POMC，CART等基因表达相应的NPY和AGRP蛋白。ARC轴突伸向PVN，PFA和LHA等二级神经元，传达相关信息，并在PFA，LHA等处形成调节低位脑干的相应神经递质（如促黑素浓缩素MCH，增食因子A，B等），促进食欲；或者相反，促使PVN等分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促甲状腺素释放激素（TRH）和催乳素（OXY）等，抑制食欲［3］。遗传性肥胖易感儿通过胰岛素、瘦素上传的信息通常更倾向于朝正向性能量代谢方向倾斜，是导致其食欲旺盛、进食量更多的重要原因［4］。
(4)下丘脑饱食中枢上的瘦素、NPY神经肽、胰高血糖素样多肽、促黑激素皮质素MC-4等受体的神经元，摄食中枢上的增食因子、黑素浓缩素MCH等神经元，分别产生各种中枢神经肽。神经递质和激素也在体重调节中发挥作用。有关营养物的储存、饱腹感、食物口感等信息，通过神经-内分泌通路进入大脑，整合后在这些神经递质、神经肽的帮助下，实现对体重、体脂代谢的调节［5］。
(5)脂肪细胞不仅是能量储存库，本身也是重要的内分泌组织。所分泌的激素、细胞因子、血管活性肽等可溶性生物信号，通过自分泌、旁分泌、内分泌等途径，介导脑-脂肪轴、胰岛-脂肪轴等交互作用，调整机体的能量代谢、转导细胞信号和基因表达。自幼肥胖的儿童体内不仅脂肪细胞数量多，这些分泌机制也格外活跃，是导致身体越来越胖并过渡为成人期肥胖的重要原因。
(6)其他许多神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）及其受体也都与进食、肥胖密切相关。例如，去甲肾上腺素促进合成代谢，增加进食量；多巴胺与进食行为有关；5-羟色胺则可能与药物产生的继发性肥胖有关。它们的分泌和生理作用，都在上述由神经-内分泌调控机制参与的致肥基因网络作用下实现［3］。
4 瘦素和瘦素受体基因
肥胖相关基因中最重要的是ob基因和ob受体（OB-R）基因，两者的产物分别是瘦素（leptin）和瘦素受体。近年来在瘦素和瘦素受体基因方面的研究取得重大突破［1］。
大量研究表明，肥胖不仅与瘦素水平及其节律性分泌相关，且受瘦素受体缺乏的影响。若ob基因正常而OB-R基因功能缺陷，leptin水平虽高却无法调节体重，导致肥胖；即使使用外源性leptin，也无法治愈之。同样，OB-R基因发生突变，也可使其信号转导作用下降或丧失功能，引起肥胖。
瘦素是蛋白质类激素，其受体位于下丘脑和脂肪细胞等靶细胞的膜上；后者拥有相应的信号传导体系，是一个庞大的受体家族。瘦素通过瘦素受体，发挥以下广泛生理功能：（1）抑制食欲，减少摄食；（2）改变自主神经活动，增加代谢率，促使体温上升，减少脂肪储存；（3）降低血浆葡萄糖含量，使胰岛素分泌下降，体重和体内能量储存下降，避免肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和不育；（4）与特异性运输蛋白结合，向下丘脑传递体脂信息，调动一系列神经-体液因素，调节能量代谢，使体脂和体重被控制在相对恒定的水平上；（5）遗传性肥胖ob/ob小鼠注射瘦素后，食欲下降，代谢水平提高，4周后脂肪下降70%～80%，而且无明显的副作用。若将leptin注入该小鼠的脑脊液，进食的减少量将更明显，且基础代谢率升高，体重逐步恢复正常，减少的绝大多数是脂肪。总之，瘦素通过抑制食欲、减少能量摄取，抑制脂肪合成，增加能量消耗3条途径来调节体脂［5-6］。
瘦素还和下丘脑-垂体-性腺轴组成多层（内分泌腺）、多环节的双向闭合环路，对生长发育发挥重要功能。例如，它能通过自身对身体能量储备的判断，决定是否向中枢神经发出信号，以启动青春期发育；胎盘、羊膜细胞分泌的瘦素，对胎儿生长发育也有重要作用。瘦素分泌有昼夜节律性，晚上高、白天低，呈脉冲式。肥胖者（尤其青少年）瘦素分泌昼夜波动大、脉冲频率低。瘦素分泌还有显著性别差异，女孩24 h绝对瘦素浓度高于男孩，而相对昼夜波动较男孩小。在体脂量相同的情况下，女孩的瘦素水平较男孩高40%；调整BMI后，瘦素浓度与性激素无显著相关。就是说，女性相对高的瘦素水平起因于其较高的体脂百分率和各脂肪细胞的较高水平的瘦素分泌率［7］。
5 瘦素抵抗
瘦素分泌一旦出现问题，将通过以下途径对肥胖产生影响：（1）因ob基因缺陷，导致血液leptin缺乏，引发肥胖，外源性leptin可以有效治疗；（2）肥胖相关基因突变，导致leptin缺乏；（3）leptin增加但存在瘦素抵抗，是导致大脑对瘦素敏感性下降，形成肥胖的重要原因。
肥胖青少儿之所以发生“瘦素抵抗”，原因是：（1）介导leptin进入大脑的转运系统存在缺陷，使瘦素无法进入血脑屏障，与内皮细胞上的瘦素受体结合。此时，肥胖者的瘦素及其受体的基因序列正常，血清leptin浓度是正常体重者的3倍，而其脑脊液/血清比值仅是后者的1/3，说明瘦素和瘦素受体本身都没有问题，只是从脂肪分泌leptin至脑脊液的转运途径发生障碍。这是一种中枢性的瘦素抵抗，与周围细胞性胰岛素抵抗不同。（2）瘦素受体突变，导致信号转导过程减弱。（3）受体后缺陷，即瘦素受体被激活后，因POMC编码基因（α-MSH）等缺陷，或一些辅助性神经元（如NPY，MC-4R）的介导作用失灵，引起瘦素抵抗。（4）长期高leptin水平，反馈导致受体数量减少、功能下降。（5）肥胖者BMI值越高，血清中的瘦素结合物与瘦素的结合能力越强，越易使其生物活性遭削弱。（6）肥胖者leptin分泌的昼夜节律变化减弱，加速形成瘦素抵抗［8］。
有学者提出“节俭基因型”假说来解释瘦素抵抗的产生原因。人类（尤其以植物性食物为主食的亚裔人群）在世代适应严酷自然环境的过程中，经常忍饥挨饿，使体内瘦素及其受体和相关转运系统的基因逐步改变，以致其后代进入丰衣足食的现代社会后，无法适应长期过度的膳食摄入，导致瘦素抵抗现象出现。可惜现有研究水平尚无法为该理论提供足够的证据［3］。
6 瘦素作用的影响机制
瘦素不可能单独完成上述调节能量代谢、控制肥胖的生理功能，必须有下列机制的共同参与：(1)神经-内分泌系统。leptin一方面作用于下丘脑、肾上腺、胰腺、甲状腺和性腺等，发挥调节功能；另一方面又受其负反馈调节。诸多效应通过作用于下丘脑的瘦素受体，经JIAKSTAT信号传递，引起NPY和POMC等改变，并通过内脏、内分泌器官的多种瘦素受体实现［7］。(2)对瘦素起正向调节作用的肥胖相关因子有前阿黑皮素、生长激素、促肾上腺皮质激素释放激素、去甲肾上腺素、β内啡肽、强啡肽等；起负向调节作用的肥胖相关因子有胰岛素、糖皮质激素、促甲状腺激素释放激素、胰高血糖素样多肽、生长激素释放抑制因子、5-羟色胺、胆囊收缩素、神经减压素等。如：①神经肽Y（NPY）是瘦素作用的中枢部位，对调节食欲有重要作用；②Agouti蛋白是由脂肪组织和皮肤产生的旁分泌激素，在转基因小鼠中引起肥胖；③解偶联蛋白（UCP）由棕色脂肪细胞产生，促进产热，消耗多余热能。UCP的活化由β3肾上腺素能受体（β3-AR，在脂肪细胞膜上有特异性受体）和蛋白激酶A（白色脂肪细胞的特异调节亚单位，通过β3-AR调节UCP产生，阻滞后不易产生肥胖）等共同调节［4，8］。
目前，有关肥胖的遗传病因研究仍在摸索阶段，未解决的问题还很多，但其日新月异的研究进展，应引起所有儿少/学校卫生工作者的关注。这对揭示肥胖的深层次原因，探讨防治儿童青少年肥胖的有效途径有重要意义。
参考文献
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【作者单位】 北京大学儿童青少年卫生研究所，100083。