儿童代谢综合征

　　【关键词】  代谢疾病/预防和控制;诊断;肥胖症;儿童
    
　　代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是多种代谢成分异常聚集的，一组严重危害人类健康疾病同时存在的现象，包括胰岛素抵抗（高胰岛素血症）、糖耐量异常或2型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化的高脂血症（低HDL-胆固醇血症和/或高三酰甘油血症）、肥胖、高尿酸血症、微量蛋白尿、血液高凝状态（纤维蛋白原增加）以及非酒精性脂肪肝等。代谢综合征在我国已呈流行趋势，并影响我国约1/5的人群，其直接后果是造成冠状动脉疾病和中风的发病率增加至少30%。有研究证实 ［1-3］ ，成人动脉粥样硬化性心脏病的危险因素及其病理发展过程在儿童时期就已经发生。因此，儿童代谢综合征及其疾病群，如肥胖、高血压、脂代谢异常等早期预防具有重要意义。
    
　　1 代谢综合征的定义及诊断标准
    
　　1.1 代谢综合征的定义  1988年Reaven提出了X综合征（syn-drome X）的概念，主要表现是脂质异常、高血压、高三酰甘油血症聚集在一起，胰岛素抵抗是X综合征的主要特点。1995年Stern认为，MS共同的病理基础是胰岛素抵抗，即组织对胰岛素作用的敏感性下降，MS又被称为胰岛素抵抗综合征（IR） ［4］ 。1999年世界卫生组织（WHO）正式推荐采用代谢综合征（metabolic syndrome，MS），并认为MS的组成包括葡萄糖不耐受、糖耐量异常、糖尿病、胰岛素抵抗、动脉血压升高、血脂水平升高、微量白蛋白尿等多种表现。

　　1.2 代谢综合征的诊断标准
   
　　1.2.1 WHO诊断标准（1999）  WHO提出胰岛素抵抗作为代谢综合征的必需成分，另加2个危险因子。胰岛素抵抗定义为下列任何一项:（1）2型糖尿病;（2）空腹血糖异常（IFG）;（3）糖耐量异常;（4）空腹血糖正常（<6.1mmol/L）但葡萄糖摄取低于在高胰岛素血症正常血糖情况下基础数值的最低档（25%）。另有下列2个或更多危险因子:血压≥140/90mm Hg，血浆TG≥1.7mmol/L及（或）低HDL-C［男性<0.9mmol/L，女性<1.0mmol/L］;中心性肥胖［男性:腰臀比（WHR）>0.9;女性:>0.85及（或）BMI>30kg/m 2 ］;微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/ 肌酐≥30mg/g。
   
　　WHO诊断标准预告糖尿病力度较高，但诊断除常规临床评估外，还需葡萄糖状态的特殊检查。
    
　　1.2.2 美国国家胆固醇教育计划-成人治疗指南Ⅲ（NCEP-ATPⅢ）诊断标准（2001）  即NCEP标准，满足3项及以上即可诊断为MS:（1）肥胖，腰围男性>102cm，女性>88cm;（2）血脂异常，TG>1.7mmol/L，HDL男性<1.0mmol/L或女性<1.3mmol/L;（3）高血压，降压治疗和（或）血压>135/85mm Hg;（4）血糖异常，空腹血糖>6.1mmol/L。
   
　　ATPⅢ的标准对预测冠心病及心血管病的力度较高，诊断不要求详细说明有胰岛素抵抗，腹部肥胖列为各成分之首，根据腰围增大进行判断，承认肥胖是导致代谢综合征的最主要驱动力和根本病因，并以临床实用的指标让临床医生能够识别出可能更易发生2型糖尿病和心血管疾病的个体，以便对他们进行早期和更全面的治疗。符合ATPⅢ诊断标准的多有胰岛素抵抗。
    
　　1.2.3 儿童代谢综合征诊断标准  目前，尚缺乏儿童MS的诊断标准，Cruze等 ［5］ 参考NCEP标准建议儿童MS的诊断标准为:（1）肥胖（腰围≥同年龄、同性别第90百分位）;（2）TG≥同年龄、同性别第90百分位;（3）HDL≤同年龄、同性别第10百分位;（4）血压≥同年龄、同性别第90百分位;（5）餐前血糖升高。满足5项指标中的3项及以上即可诊断为儿童MS。
    
　　2 肥胖与代谢综合征
    
　　2.1 儿童肥胖流行状况  肥胖是一种常见的营养代谢性疾病 ［6］ 。肥胖者体重明显高于正常范围，同时身体脂肪细胞增多或脂肪细胞体积增大，或2种情况同时存在，导致身体内脂肪成分显著升高，与其他体成分失去正常比例。儿童单纯性肥胖 ［7］ 是指排除某些先天性遗传病、代谢性疾病和内分泌疾病引起的继发性病理性肥胖，而由某种生活行为因素，如摄食过多、“以静代动”的生活方式、缺乏运动等原因所造成的肥胖。
   
　　随着社会经济的快速发展和生活方式的转变，肥胖已经成为影响人类健康的全球性的、重要的公共卫生问题之一。我国1985，1991，1995，2000和2005年进行的5次全国学生体质与健康调研结果显示，儿童青少年超重及肥胖逐年增长，近年有加速上升的趋势，大城市学龄儿童青少年超重、肥胖检出率呈现迅猛上升趋势。1985年大城市男、女超重检出率均略高于1%，肥胖率为0.1%～0.2%;其后，超重、肥胖率都成倍上升。7～22岁学生超重及肥胖检出率，城市男生由1995年的10.15%上升到2000年的20.52%及2005年的24.64%，乡村男生由1995年的5.25%上升到2000年的9.88%及2005年的13.27%;城市女生由1995年的8.03%上升到2000年的12.09%及2005年的13.74%，乡村女生由1995年的5.29%上升到2000年的7.69%及2005年的9.24%。表明超重和肥胖已经成为我国学生面临的主要营养问题。
    
　　2.2 肥胖与代谢综合征的关系  肥胖与代谢综合征的关系可能互为因果，形成对健康构成严重危害的恶性循环过程。胰岛素抵抗形成，肥胖常伴有血脂异常，血脂过高可能沉积于胰岛β细胞，抑制胰岛素的分泌，使血糖升高，机体代偿性分泌更多的胰岛素而降低过高的血糖，又出现高胰岛素血症;肥胖者游离脂肪酸（FFA）的摄取和氧化增加亦抑制胰岛素在骨骼肌和肝脏的效应，从而产生胰岛素抵抗。脂肪肝和高脂血症的形成，胰岛素对靶细胞上胰岛素受体有降调节作用，并有抗脂解作用，使脂肪酸进入肝脏增多，肝脏合成三酰甘油增加，而在高三酰甘油血症的情况下，脂蛋白颗粒内积聚的三酰甘油取代了胆固醇，造成高密度脂蛋白降低，产生脂肪肝和高脂血症，而且加重肥胖的程度。
    
　　3 儿童代谢综合征的表现
    
　　3.1 肥胖  肥胖又分皮下脂肪型肥胖和内脏脂肪型肥胖。一般认为，在高血压、糖尿病或动脉硬化性疾病的病因中，内脏脂肪型肥胖起到尤为重要的作用，内脏型肥胖可引起胰岛素抵抗，常作为代谢综合征的首发症状。所谓内脏脂肪蓄积就是脂肪蓄积于腹腔内肠道和主动脉周围的状态，判定腹部肥胖需要进行腰围测定。
   
　　内脏脂肪型肥胖发生除遗传因素外，生活习惯有很大作用，特别是饮食的影响，进食快、喜欢油腻食物、食物品种少等饮食习惯是内脏脂肪蓄积的主要原因。容易肥胖个体的机体氧化膳食脂肪和内生脂肪能力下降，使储存到脂肪组织的脂肪超过机体的氧化能力，导致体脂储存，体重增加 ［8］ 。Mosca等 ［9］ 研究发现，脂肪占总能量的百分比与体重增加呈正相关，且这种相关关系不依赖于摄入的总能量。另外，不运动的习惯与内脏脂肪蓄积也有密切关系。因饮食生活和运动不足引起内脏脂肪蓄积后，能使改善胰岛素抵抗的脂联素在血中的水平降低，从而引起胰岛素抵抗的肿瘤坏死因子-α、抵抗素、游离脂肪酸等增多。这些因素可引起2型糖尿病和代谢综合征。在生活习惯与这些疾病的密切关系中，内脏脂肪起重要作用。
    
　　3.2 血脂异常  代谢综合征中最典型的血脂异常是TG升高和HDL-C降低，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加。许多研究表明，肥胖儿童血脂谱中TC，TG及LDL-C水平均高于体重正常儿童，而HDL-C水平则低于体重正常儿童。内脏脂肪型肥胖由于腹部内脏脂肪组织对脂肪分解刺激的反应性高，脂肪分解产生的过多游离脂肪酸通过门脉系统进入肝脏，使肝脏合成极低密度脂蛋白及TG增加，更易导致脂代谢紊乱。另外，游离脂肪酸过高使肝脏对胰岛素的清除减少，表现为高胰岛素血症，从而影响肝脂肪酶活性及外周胰岛素抵抗，影响脂蛋白酶活性，脂蛋白酶活性的减少和肝脂肪酶活性的增加可分别导致HDL-C的合成减慢、代谢增快 ［10］ 。
   
　　儿童肥胖的脂代谢紊乱与成人肥胖脂代谢紊乱有类似的特点，可能与成人具有相似的病理过程，对血管的损伤机制及后果可能也是相似的。由于儿童肥胖的脂代谢紊乱发生时间较早，如果不加以干预，导致成人后心血管疾病的发生风险可能更大，预后可能更差。
    
　　3.3 高血压  有关肥胖与血压的关系研究发现 ［11］ ，肥胖儿童 尽管没有任何心血管疾病的临床症状，但收缩压水平已显著高于体重正常儿童，提示儿童肥胖对收缩压水平已有不良影响。在成人内脏脂肪型肥胖所导致的代谢紊乱，尤其是脂代谢紊乱可导致动脉血管损伤，促使动脉粥样硬化斑块形成及发展。躯干脂肪含量与高血压也存在正相关关系，腹部脂肪分布增加对心血管疾病发生风险已经存在。另外，流行病学研究显示，脂肪酸与血压具有明显的相关性，饱和脂肪酸（SFA）占总能量的百分比与血压呈正相关，单不饱和脂肪酸（MUFA）占总能量的百分比与血压呈负相关 ［12］ 。Morris等 ［13］ 认为，多不饱和脂肪酸（PUFA）能降低高血压和心血管病患者的血压，并且存在剂量-效应关系，而对健康人的血压没有影响。
    
　　3.4 高胰岛素血症  代谢综合征的病理基础是胰岛素抵抗（IR）。IR时空腹胰岛素（INS）的生物学活性减弱，人体组织对INS的正常反应失调，肝脏的葡萄糖异生增加，进而出现代偿性高胰岛素血症 ［14］ 。
   
　　肥胖、青春期、低出生体重、遗传和种族因素等均可引起高胰岛素血症 ［15］ ，高胰岛素血症又引起2型糖尿病、高三酰甘油血症、高血压等。有学者 ［16］ 认为，IR时肾小球对钠的重吸收增加，交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素释放增多，血管平滑肌细胞增殖，体内前列腺素的合成受到抑制等可能是高血压的主要发生机制。
    
　　3.5 2型糖尿病  IR是2型糖尿病发生的始动因素 ［17］ 。IR的发生启动了2型糖尿病的发病历程。如果胰岛β细胞能够保持代偿能力，2型糖尿病不会发生。一旦胰岛β细胞的代偿能力下降，则最终导致2型糖尿病的发生。儿童2型DM首先是胰岛素作用失常，随后造成胰岛功能衰竭。当DM前期血糖正常时，高胰岛素血症及胰岛素抵抗均已存在，胰岛素抵抗恶化时葡萄糖耐量减低（IGT），胰岛素作用失常及分泌不足同时存在，肝脏葡萄糖输出增加，高血糖条件下促使β细胞凋亡，继而又加重胰岛素抵抗及分泌不足，由此IGT发展成DM。
   
　　儿童2型DM女孩多见，在发病年龄和疾病持续时间上并无性别差异，患儿发病时多伴有黑棘皮症、高血压、高三酰甘油等高胰岛素血症的表现，部分患儿在发病时有多尿、烦渴、体重下降等胰岛素不足的表现，少数患儿在发病时无任何症状，仅在体检时发现尿糖或高血糖 ［18］ 。儿童及青少年2型DM的高危因素包括:（1）肥胖，尤其是内脏脂肪型肥胖是儿童2型DM的重要因素。（2）青春期，研究证实与青春期一过性胰岛素抵抗有关。（3）遗传，45%～80%患儿的父母至少有一个是糖尿病，74%～100%的患者在一级或二级亲属中有2型DM。有研究 ［19］ 发现，妊娠DM及肥胖孕妇的胎儿有不同程度的胰岛素抵抗，可增加2型DM的相对危险度。Herlihy等 ［20］ 发现，父母为2型糖尿病的子女，往往从儿童时期就开始显现出多余的体脂，表现为内脏脂肪型肥胖，胰岛素抵抗的发生提早并加速。
    
　　4 儿童代谢综合征的预防与治疗
    
　　4.1 儿童肥胖的预防与治疗  儿童肥胖的影响因素是复杂的，是多种因素共同作用的结果。需要从不同层次上进行综合干预。现行的儿童肥胖干预方法包括 ［21］ :（1）肥胖咨询、减肥门诊;（2）以家庭为基础的行为疗法;（3）以学校为基础的肥胖干预;（3）以社区为基础的肥胖干预。以家庭为基础的行为疗法是目前被公认较为有效的治疗儿童肥胖方法 ［22］ 。父母的生活方式和运动习惯，以及对待肥胖的认识和态度对儿童肥胖的发生有很大影响。在家庭中，家长应当为孩子创造一个避免发胖以及控制肥胖的健康的生活模式，支持、监督、鼓励孩子养成正确的行为方式。
   
　　儿童肥胖重在预防，减轻体重可增加机体对胰岛素的敏感性降低血浆胰岛素浓度 ［23］ 。对儿童肥胖的治疗原则 ［24］ 应该是:以运动为基础，开展行为矫正、饮食调整和健康教育;儿童期不宜服用减肥药或手术治疗。
    
　　4.2 高胰岛素血症的预防与治疗  在儿童的高胰岛素血症治疗上，应当考虑到儿童正处于生长发育的特殊时期，对儿童高胰岛素血症的处理要考虑多方面的因素。治疗不仅要考虑消除病因，控制代谢失衡状态继续恶化，恢复代谢正常状态，而且要保证摄取足够的能量来维持正常生长发育所需 ［15］ 。
   
　　通过改善胎儿营养状态，控制体重及药物治疗等，可以控制或减少高胰岛素血症对儿童造成的危害:（1）改善胎儿营养状态。低出生体重是日后出现内脏脂肪型肥胖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗的危险因子，因此应对孕妇进行定期跟踪观察，及时了解胎儿生长发育状况，保证胎儿充足的营养，增加胎儿体重，避免出生低体重儿。（2）控制体重。体重的降低、体脂的减少有利于提高外周组织对胰岛素的敏感性，从而降低胰岛素水平。因此，对肥胖合并高胰岛素血症的儿童，需要让家长及患儿了解控制体重的重要性。干预的措施包括培养良好的饮食习惯及生活习惯，增加运动的时间及运动量等。（3）药物治疗。二甲双胍具有提高胰岛素敏感性，降低血糖、胰岛素水平以及减轻体重的作用，是目前儿童常用的治疗高胰岛素血症药物 ［15］ 。对肥胖非2型糖尿病患儿，二甲双胍具有降血胆固醇作用，但二甲双胍仅降低原有血脂异常病人的血脂水平。另外，成人常用的药物，如噻唑烷二酮类药物可与脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）结合，通过开放或关闭胰岛素信号转导途径特异基因的表达改善IR，但在儿童中的应用经验不多。
   
　　儿童高胰岛素血症若不能早发现并积极干预，顺其发展下去，对儿童的健康成长危害极大，应当引起儿童家长及儿科医生的高度警惕和关注。建议对超重儿童必须检测血浆胰岛素水平，以便及时发现儿童高胰岛素血症，为及时干预提供依据。 4.3 儿童2型DM的预防与治疗  预防儿童和青少年2型DM的最佳策略是对高危人群进行饮食和运动及生活方式的干预，并给予定期监测，以尽早发现IGT，IFG和DM。高危人群包括以下特征:（1）肥胖（超过理想体重的120%）;（2）一级或二级亲属中有DM家族史;（3）属于DM的高危种族/民族;（4）有IR征象或与IR相关的条件（黑棘皮症、高血压、高脂蛋白血症、PCOS）。应大力开展卫生宣传教育工作，包括糖尿病知识、健康生活方式及科学营养知识的普及。对中小学生定期进行健康检查，同时筛查尿糖，阳性者查血糖、OGTT等。
   
　　儿童2型DM的治疗目标应将血糖及糖化血红蛋白Alc（HbAlc）恢复至正常，血脂及血压正常，以减少大、小血管并发症的发生，还应教会病儿自我监测血糖。治疗应以改变生活方式、控制饮食、增加运动为主，效果欠佳者才加服降糖药。目前虽然有多种口服降糖药，但是应用在儿童2型DM的报道却不多，多推荐双胍类、磺脲类，尤以二甲双胍为首选。二甲双胍降低HbA1c和整体血糖水平的作用与磺脲类相似，但单用时不会引起低血糖，且能降低或维持体重，改善胰岛素敏感性，降低LDL-c和TG水平。但是肝肾功能不全、酸中毒、酮症、脱水及缺氧者禁用，以免引起乳酸中毒。血糖较高者需先用胰岛素治疗，血糖控制后加服降糖药，胰岛素逐渐减量至停用。2型DM治疗的同时应定期检查血压、血脂及眼底等，异常时应及时使用降压药、降脂药等。近来有人 ［17］ 建议，用扩张胰岛细胞体积以增加胰岛素分泌来治疗2型DM中胰岛素分泌不足，为治疗2型DM拓展了新途径。
    
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　　【作者单位】  北京大学儿童青少年卫生研究所，北京 100083。