早期生长模式对体成分的编程效应

【关键词】  躯体发育模式；身体成分；胎儿生长迟缓

【基金项目】  国家自然科学基金资助项目(编号：30471467)。
　　生物医学领域众多研究显示，多种成年期疾病的风险与宫内或出生后早期生长模式有关，即生命早期的一些关键窗口（critical windows）对终身健康有“编程效应”，这些疾病包括代谢综合征、中风、高血压、糖尿病、肥胖和心血管疾病。这一结论的得出起源于低出生体重与成年期疾病关联的部分研究。随后的研究进一步发现，出生后婴儿体重增加过多也与这些成年期疾病独立相关［1］，即出生时体格较小的婴儿成年后患心血管疾病的风险非常高［2］。
   
　　早期体格或生长速度与日后疾病风险的关联，意味着生命早期营养状况及其对生长轨迹（developmental trajectory）的影响是这一关联的内在机制。而这种效应涉及发育轨迹多个方面，包括DNA表达、性腺轴成熟、体成分的相对含量等。体成分（body composition）尤其是体脂分布（fat distribution）异常可能诱导成年期疾病，但具体机制尚不清楚。由于在流行病学调查中，对大样本人群进行精确的体成分测定还存在一定困难，使这一关联的研究变得更为复杂。本综述总结目前研究观点，旨在为促进深入研究早期生长模式对体成分的影响抛砖引玉。

　　1  胎儿期生长模式（fetal growth pattern）与体成分
   
　　胎儿期对体成分的编程效应的最直接的证据，来自于对宫内营养不良暴露个体的追踪研究。二战期间，很多人群曾经历了能量摄入显著降低的特殊时期，荷兰“冬日饥荒（hunger winter）”和“列宁格勒围攻（siege of Leningrad）”2项调查均表明，妊娠期尤其是孕晚期营养不良，可导致胎儿出生体重降低300～500 g。早在20世纪80年代，对荷兰饥荒人群的随访研究发现，成年募兵年龄的男性肥胖发生率有显著的群组差异：孕早期（first trimester）和孕中期（second trimester）暴露于饥荒的个体，肥胖率显著高于没有暴露的成年男性；但孕晚期及婴儿早期暴露于饥荒的个体，肥胖率显著低于没有暴露的成年男性［3-4］。
   
　　胎儿期对体成分编程效应的另一方面的证据来自于出生时孕龄不同效应的研究。目前，有关早产儿出生时体脂含量较低已达成共识，主要因为脂肪沉积主要在孕晚期发生。达到足月后，这些早产儿脂肪含量依然处于较低水平［5］，这一状况持续至童年中期。这些结果显示，孕晚期是体脂编程的关键时期。虽然这些早产儿体脂含量较低，但磁共振成像（MRI）研究发现，足月后早产儿显示出中心性体脂分布的趋势，而且这一趋势持续至成年期［6］。
   
　　出生体重（birth weight）和出生时锥削指数（ponderal index）是最常用的反映胎儿宫内生长的指标，因此有关胎儿期生长模式与成年期疾病风险关联的研究多采用这些指标。近十几年来，众多研究开始更为系统地探讨出生体重与日后体成分之间的相关性。虽然这些研究来自于不同国家，测量体成分方法也不同，但得出了许多较为一致的重要结论。
   
　　在过去的十几年间，有相当多的研究深入探讨了出生体重与日后体成分的关联。虽然这些研究在研究对象的年龄范围、体成分的评价方法和统计分析方法上各有差别，但调查结果却相当一致，出生体重与日后瘦体重含量呈强相关。这一关联在多个人群中皆存在，无论是欧洲、美国、巴西、危地马拉和印度［7］，且这一关联跨越整个年龄阶段。
   
　　相比之下，出生体重与体脂含量和分布的关联目前尚未达成一致观点。这种关联的不肯定性可能受到很多因素的影响。首先，不同研究涉及的方法学和统计学不同；其次，不同研究随访的期限也存在差异；第三，大多数研究仍采用腰围（waist circumference）、腰臀比值（waist-hip ratio）、四肢躯干皮脂厚度比值（trunk-to-limb skinfolds）等作为体脂分布的评价指标，运用CT或MRI精确测定内脏脂肪含量的研究尚不多见。来自于2个发展中国家的研究表明这一关联存在性别差异，出生体重仅与女性体脂含量相关［8-9］。英国的Avon亲子纵向研究（Avon Longitudinal Study of Parents and Children，ALsPAC）采用双能X线吸收法（DXA）评价，出生体重和日后调整体格发育水平后脂肪含量之间呈现显著正相关，特别是出生时锥削指数与调整体格后脂肪含量之间正相关程度更高［10］。
   
　　前面提到的众多有关儿童期体成分与出生体重相关性的研究，都忽略了出生时体成分与出生体重的关系。印度学者报道，与正常出生体重的英国新生儿相比，印度新生儿在体重和腹围上明显较低，但皮脂厚度尤其是躯干部并没有明显差异。笔者推论，印度新生儿可能存在“瘦－高脂肪”表型（thinfat phenotype），即瘦体重减少，但保留了躯干部脂肪组织，因此形成不成比例的高脂肪含量的现象。

　　2  出生后生长模式（postnatal growth pattern）与体成分
   
　　对西方人群成年期疾病编程相关证据的进一步深入分析发现，出生后体重增长是这一编程的重要组成部分。代谢综合征的多种组分在出生时较小，但体重增加迅速的个体中风险最高。近来越来越多的研究开始区分出生后体重增长的不同时期对日后疾病风险的不同作用。英国Avon亲子纵向研究中发现，婴儿期体重增加迅猛与中心性肥胖的皮脂厚度指标升高相关。该研究进一步指出，出生体重与日后体脂分布的关联不仅受宫内生长模式的影响，出生后生长速率对这一关联也有部分关键效应。
   
　　目前，大多数研究均提示：出生后体重增加，从以脂肪组织增加为主，逐渐转变为以瘦体重增加为主。但这一生长模式常常受研究对象营养状况的影响。
   
　　发展中国家的研究资料表明，婴儿期体重增加过多与日后瘦体重含量呈强相关，而与日后脂肪组织含量关系较弱，甚至没有统计学关联［11-12］。来自发达国家的研究却得出不一致的结论：婴儿期体重的快速增加预测青春晚期身高、瘦体重、脂肪组织和腰围［13］；而1岁时体重则预测成年体重、瘦组织和脂肪组织含量。即婴儿期体重增加过多与瘦体重和脂肪组织含量过多均有关联，与日后肥胖的风险也有相关性［14］。这些研究提示：从婴儿期开始，将剩余能量摄入转化为瘦体重变得更为困难。婴儿期是除胎儿期之外另一个“关键窗口期”，在这一时期营养摄入（nutrition intake）规划全身瘦体重分配。当这一假设中关键窗口期“关闭”，多余能量摄入就开始转化为脂肪组织。发达国家与发展中国家结论的矛盾，具有十分重要的意义，表明来自西方国家有关婴儿期营养的公共卫生政策并不适合于发展中国家。
   
　　婴儿期体重的增长无论源于瘦体重或脂肪组织，都是通过出生时体格与遗传潜力（genetic potential）之间的差异所介导。发达国家的个体更接近遗传潜力，可能很难将能量摄入转化为瘦体重，只能将多余能量储存为脂肪组织。而发展中国家的个体，出生时体格偏小，将剩余能量直接转化为自身缺乏的瘦体重组织。因此，有学者认为小于胎龄儿的赶上生长如果持续到1岁之后，那么这种赶上生长仅是脂肪组织的增加，使日后超重风险明显增加［15］。
   
　　出生后生长与日后体成分相关性不仅仅局限于婴儿期，童年期的体重增长也会对日后体成分产生影响。早期研究表明，脂肪重积聚（adiposity rebound）的年龄，即童年期体质量指数(BMI)在反弹之前达到最低点，是日后肥胖的关键预测指标。Corvalan等［16］开展的队列研究发现，3～7岁BMI变化与脂肪组织和腹部脂肪呈现强关联。有学者认为，脂肪重积聚年龄过早（如3～5岁）可以预测日后脂肪组织较多，因为这些儿童通常BMI百分位较高并且继续上升［17］。因此，在学龄前期监测BMI动态变化有助于预防肥胖的发生。

　　3  生长迟缓（stunting）与体成分
   
　　目前，世界上有5 000万以上儿童生长迟缓，而且很多处于营养转型期的发展中国家，儿童肥胖和生长迟缓并存现象明显［18］。同时，大样本流行病学研究结果显示，宫内或童年早期生长迟缓的儿童，成年期慢性代谢性疾病风险显著上升［19］，危险程度取决于儿童生长发育的环境条件。很多儿童生长迟缓发生率非常高的国家也同时经历着全球性的营养转型期，从传统饮食模式向西方饮食的高糖高脂模式转换。因此，理解慢性疾病风险升高的生理学机理非常及时和必要。总体来说，有关生长迟缓和疾病风险的相关研究大多涉及高血压、2型糖尿病等慢性疾病［20］。例如，有研究认为，儿童生长迟缓则糖耐量受损、血管弹性降低和高血压的危险大大增加。然而，这些研究采用疾病作为结局变量，而不是介导疾病风险、因果关联途径中的一些中介因素作为结局变量。因此，研究生长迟缓儿童和健康儿童之间的表型差异，有利于促进对这些儿童日后疾病发生机制的理解。大量研究证实，生长迟缓儿童相比于正常身高儿童，中心性体脂更多［21］；而中心性体脂分布是代谢综合征的关键因素［22］。
   
　　但是，仅有少数研究采用了先进的评价方法判定体成分的变化。由于大量研究显示，中心性肥胖是可以预测代谢综合征和慢性疾病的主要体成分指标之一［23］，故成为研究热点。体脂分布和生长迟缓的关联目前还尚不明确。危地马拉的一项大型队列研究结果显示，童年期发育迟缓的成年群体中心性体脂和上半身体脂的人体测量学指标较高。发达国家的一项研究提示，出生时为宫内生长迟缓的青少年，即使调整了全身体脂和青春期发育阶段后，躯干脂肪含量（truncal fat mass，TrFM）依然较多［24］。Hertfrodshire队列研究表明，低出生体重与中心性体脂呈负相关［25］。因此，宫内或童年早期发育关键期能量受限，会导致个体在能量需求满足后中心性体脂迅速增加，因而慢性疾病风险增加。
   
　　在发展中国家建立营养不良对体成分的长期影响的研究队列，了解体脂分布变化这一代谢性疾病的预测指标，具有十分重要的公共卫生意义。

　　4  早期生长模式对体成分编程效应的可能机制
   
　　早期生长模式对体成分的编程效应的具体机制尚存在不同观点。多数观点认为，早期生长模式可能影响了个体激素调节功能，且这种效应持续作用，从而对体成分产生编程效应。大量研究显示了低出生体重与胰岛素代谢之间的相关性，是这一观点的有力证据。低出生体重婴儿先天性胰岛素敏感［26］，这一特质促进了低出生体重儿体格的赶上生长。当这种赶上生长持续至童年早期时，就转变为胰岛素抵抗，与中心性体脂分布有显著相关性［27］。根据这一观点，低出生体重与日后体脂分布的关联可能由激素编程和童年期营养共同介导。
   
　　这一观点在早期生长模式对瘦体重的编程效应中得到了广泛的支持。由遗传决定的胰岛素抵抗可能导致胰岛素介导的胎儿肌肉生长受损，这种体成分发育模式持续，因此，肌肉组织含量下降［28］。但单卵双生的双生子研究表明，出生体重的不同与日后瘦体重差异显著相关，提示体成分受宫内生长模式影响多于母亲和遗传的影响［29］。胎儿期肌肉生长停滞可能是宫内应激的结局，有利于优先脑发育［30］。宫内营养状况不良易引起胎儿低血糖，因此限制胰岛素分泌，继而加速蛋白质分解，降低蛋白质合成。同样，胎儿期营养状况不良还可降低胰岛素样生长因子Ⅰ的浓度，而后者会引起宫内肌肉生长进程。宫内生长迟缓与瘦体重发育不良关联性强于脂肪组织发育，这也被近年来多项研究所证实。体成分这种发育模式持续至出生或出生后，导致小于胎龄儿胎儿日后瘦体重比例较少。

　　5  展望
   
　　有关早期生长模式对体成分编程研究的最主要不足之处，在于对出生时以及婴儿期体成分信息的匮乏。越来越多的证据显示，BMI不是体脂的有效指标，因此有必要开展始于婴儿期的体成分纵向调查，并采用更多直接测定组织含量及其分布的方法。一直以来，生命早期体成分的研究由于缺乏适宜的技术而受到阻碍，大多数体成分方法不适用于婴儿或不够精确。过去20 a中使用较多的同位素稀释法（isotope dilution），由于缺乏足够的随访资料，很难判定其有效性和精确性。目前，很多新技术适用于生命早期体成分的评价，包括全身空气置换体积描记法（wholebody airdisplacement plethysmography）和磁共振成像扫描（magnetic resonance imaging scanning）。这些方法的应用为理解早期环境因素与代谢综合征风险关联的具体机制提供了宝贵的资料，如出生时的体成分及其与宫内不良经历的关系；婴儿期体成分及生长速率变化对其影响等。
   
　　体成分个体发育（ontogenetic development）涉及代谢综合征病因的多种途径。瘦体重与葡萄糖摄取和工作、运动需要的体力（physical capacity）有关。脂肪组织及其分布与生殖功能及代谢紊乱的风险密切相关。在未来的研究中需要拓展一种新的研究思维，即从对低出生体重个体结局的过分关注，转移到整个生命周期以及不同体格大小个体的生长发育长期效应的深入评价。

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作者单位：安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，合肥 230032。