青春发动时相提前与青少年卫生系列述评（1）：早期生长模式与青春发动时相提前

【关键词】  躯体发育模式；青春期，早熟；青少年保健服务

　　从胎儿期到儿童早期，由于环境因素和遗传因素的影响，使胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、生长过快（巨大儿），出生后生长迟缓、赶上生长（catchup growth）快，脂肪重积聚（adiposity rebound）时间早。儿童这些早期生长模式（growth pattern）与肥胖、代谢综合征等健康的关系已有较多的关注。近年来研究发现，这些早期生长模式也可能与青春发动时相（puberty timing）提前有关，为儿童青少年生长发育影响因素的研究开拓了新的领域。

　　1  几个关键性名词

　　1.1  puberty和adolescence  在儿科学和儿童少年卫生学（学校卫生学）界，往往将这2个名词都译作青春期，引起了读者的混乱。实际上，这2个词有着明显的区别。puberty一词源于拉丁语pubertas（成年人），是指导致生理、性和心理社会成熟的过程［1］。在此，笔者将puberty译作青春发动期。青春发动期不同于青春期（adolescence），它只是青春期的一个变化过程，即生殖系统发育与成熟。从生物学方面看，个体在青春发动期时第一次获得生育力（fertility），具备生殖功能。在青春发动期，个体生理变化明显，包括体格生长突增、性腺和生殖器发育、第二性征出现。

　　1.2  性腺功能初现和肾上腺皮质功能初现  性腺功能初现（gonadarche）和肾上腺皮质功能初现（adrenarche）是青春发动期的2个重要现象。虽然二者可以同时发生，但生物学基础不同。
   
　　性腺功能初现是由下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone,GnRH）发动的。在青春发动期之前，下丘脑对低浓度的性激素（雄激素和雌激素）异常敏感，GnRH被抑制，从而防止垂体分泌黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）。童年期末，下丘脑解除对性激素的抑制，GnRH分泌增加，促进垂体分泌LH和FSH。LH刺激男童的睾酮（testosterone）产生，FSH维持精子成熟；LH和FSH同时刺激卵巢产生雌激素（estrogen）、孕酮（progensterone）和睾酮。因此，性腺功能初现在女童身上主要表现为乳房发育，在男童表现为睾丸体积增大。
   
　　肾上腺皮质功能初现是由肾上腺分泌的肾上腺雄激素［有脱氢表雄酮（DHA）、雄烷二酮（△4A）］发动的。它的身体特征包括：初现成人体味、睾丸增大、身体生长加快、腋毛生长、阴毛生长（阴毛初现，pubarche）。在生化上，肾上腺皮质功能初现出现得更早，大约在6岁，肾上腺就开始分泌雄激素，此时的雄激素比睾酮作用低得多，对男孩作用更弱，因而显不出作用；但肾上腺雄激素对女孩作用明显。目前，对引起肾上腺皮质功能初现的刺激物认识还不足；但这和下丘脑分泌的LH，FSH是分开的［2］。
   
　　肾上腺皮质功能初现可以与性征发育分开或者没有性征发育。虽然肾上腺皮质功能初现在生物学上男女是同时的，但女性的阴毛初现(pubarche)要早于男性6～12个月，女性的肾上腺皮质功能初现迟于性腺功能初现6～12个月，多数女孩先出现乳房发育（卵巢分泌的雌激素引起），后出现肾上腺雄激素分泌特征（阴毛发育）。在男孩，肾上腺皮质功能初现与性腺功能初现的生理特征不能很好地区分。睾丸大小还没有改变时阴毛出现则是肾上腺皮质功能初现的特征，此时，性腺功能初现还没有开始。
 
　　1.3  青春发动时相提前和青春发动时相的长期变化  由于性腺功能初现和肾上腺皮质功能初现，以及随后的性器官和第二性征发育，青春发动期各种事件按特定的模式进行，从生长突增（growth spurt）、乳房发育、肾上腺皮质功能初现到月经初潮，平均4.5 a（1.5～6 a）。各种事件初现的时间存在个体差异，与群体比较，可表现为提前（early）、适时（ontime）和推迟（delay）。这种青春发动期各种事件初现的时间称之为青春发动时相（puberty timing）。一般以人群肾上腺皮质功能初现、性腺功能初现月经初潮等相关事件出现时间的前1/4位数（P25）作为青春发动期时相提前的划界值［3］。
     
　　青春发动时相的长期变化（secular changes of the timing of puberty），是指青春发动期各种事件的时相在人类历史长河中的出现时间提前还是推迟现象。越来越多的研究表明，月经初潮、乳房发育Tanner分期2期（B2）等在发达国家存在提前现象［4-5］。

　　2  宫内生长受限与青春发动时相提前
   
　　人类生命中最有生长活力的时期是在出生前。产前生命的特点是存在一个敏感的窗口期，在此期间，靶组织可塑性较强［6］。胎儿宫内生长短暂受限可引起永久的内分泌轴的重新调整并影响青春期发育，与青春期发育有密切的关系。小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、低出生体重儿在宫内表现出生长迟缓或称之为宫内生长迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）。其形成原因很多, 如母亲营养不良、缺铁性贫血、子宫内感染致病微生物、服用某些药物、胎儿基因缺陷导致异常发育等。在发育的关键时期的损伤将导致组织结构和功能永久性的变化，常被称为宫内编程（programming）。宫内生理系统编程发生在基因、细胞、组织、器官、系统的水平上，导致永久性的结构与功能异常，从而导致疾病的发生并影响青春期发育。
 
　　2.1  胎儿生长受限对青春期发育的影响  Engelbregt等［7］采用宫内营养不良诱导的FGR和生后直接食物限制（food restricted,FR）研究小鼠的青春期发育是否受到影响，结果显示，在FGR和饮食限制的雄性小鼠中，妊娠晚期和生后的营养不良会导致青春期发生的迟缓；但FR的雌性小鼠并不发生。生长迟缓和对照组小鼠的青春期发生并不依赖于达到某一关键点的决定性的体重。研究者认为，围产期可能是营养不良介导青春期发育异常的一个关键时期。da Silva等［8］将母羊分为妊娠期高营养摄入和低营养摄入2组，比较了出生前生长抑制和正常生长的雌雄两性小羊的青春期发生情况。结果显示，在雌性小羊中，2组的青春发动时相相似；所有雌性羊青春期都排卵，卵巢周期和卵巢功能也未发生异常。在雄性小羊中，与正常发育的小羊相比，IUGR组的血液中睾酮浓度低且睾丸减小，季节性血液睾酮增多也比正常发育小羊发生晚，但是峰值时的浓度相同。IUGR的雄性小羊的血液睾酮峰浓度低于正常发育的小羊。
   
　　Tam等［9］为了研究初潮时间、产前生长和儿童期生长的关系，对澳大利亚156名8岁的足月产的女孩随访研究发现：初潮时间似乎和生前和生后的生长呈反向关系。低出生体重者的初潮发生时间提前，并且伴随脂肪聚集和循环血液中IGF-I的发现。研究者认为，这些结果部分是受种族因素和长期变化趋势的影响。
   
　　小于胎龄与适于胎龄（appropriate for gestational age,AGA）出生的女孩，其青春发动期性征发生的顺序和速度相同。平均成人期身高低于正常，这是由于青春期前生长不正常。宫内生长受限与高水平的FSH有关（暗示粒层细胞储备的减少），而且和青春期内生殖器减小有关［10］。对14～18岁年龄组队列研究发现，AGA和SGA出生儿的不同之处在于FSH水平与子宫、卵巢大小保持一致或略大于同期水平，而高黄体生成素水平在青春期后变得更易检测出［11］。SGA出生女孩的青春期排卵率较低［12］，应用二甲双胍的胰岛素增敏治疗是有效的；二甲双胍诱发排卵率增加伴随腹部脂肪聚集的减少、胰岛素和血清雄激素下降［13］。二甲双胍对SGA青少年身体的组成成分和停止排卵的正常化效应，表明内分泌和代谢状态影响身体组成，它强化了人们关于胰岛素抵抗是前述复杂过程中的趋动力的看法。

　　2.2  胎儿生长受限与青春发动时相提前  SGA出生的女孩，青春期发生时相和初潮年龄平均提前5～10月［14］。由于过早或充分的肾上腺皮质功能初现导致的女童阴毛早现（precocious pubarche,PP）往往伴随高胰岛素抵抗，特别是低出生体重和出生后快速赶上生长。例如，低水平的IGFI、性激素结合球蛋白和中心性肥胖常表现为高胰岛素血症［15］。PP少女的月经初潮出现比一般人要早，而当PP女孩的初潮年龄分布和出生体重做散点图时发现，低出生体重和高出生体重的女孩相比，初潮年龄提前8～10个月。高出生体重和低出生体重组到成人期时身高相差平均1个标准差；多数差异在青春期前已经出现，甚至先于PP出现［16］。
   
　　在对加泰罗尼亚女孩的一项回顾性研究中，研究对象是青春发动时相提前的女孩（乳腺在8～9岁时发育），研究结果表明，初潮时间和成人期身高都决定于胎儿的出生前生长［17］。出生体重正常女孩在提前的青春期发生中进展缓慢，初潮时间和成人期身高均正常。相比之下，低出生体重的女孩在提前的青春期发生中进展迅速，导致初潮时间和成人期身高下降。对加泰罗尼亚女孩的前瞻性队列研究亦证明此观点，但仍需要大规模人群和不同种族的人群研究来证实。

　　3  赶上生长速度过快与青春发动时相提前
   
　　早期生长模式实际上是一种早期生命经历（early life experiences），对青春发育期影响以及对成年期疾病的诱导作用，主要表现为成年期疾病风险与出生体重的统计学相关性。然而在大多数研究中，这一关联仅在调整了现时体重（current weight）后才具有统计学意义。调整现时体重后很多研究表明，出生体重与心血管疾病风险之间呈负相关。这些数据最初研究者解释为，低出生体重是这些疾病显著的危险因素，表明胎儿期生长发育不良（推论胎儿期营养不良）是潜在的关联机制。根据这些研究结果，随后的很多研究继续调查胎儿期营养和心血管疾病危险的关联。
    
　　也有学者开始质疑这一因果关联模型，提出对这一关联应校正现时体重，这样的结果则强调出生和成年期体格变化是预测疾病风险的因素，更为合理。根据这一观点，疾病并不是与出生时体格相关联，而是与出生后生长发育迅猛有关。的确，一些学者不完全相信胎儿期发育，认为出生生长速度的变化（赶上生长的速度）才是成年期疾病病因的关键。事实上，将胎儿期生长和出生后生长在流行病学资料分析中完全区分开来也是非常困难的。生长发育是一个连续的过程，出生只是这一过程中的一个点，宫内生长受限的婴儿出生后通常生长较快，出生后直接测量各种不良结局更为容易。因此，一些学者指出，既要关注宫内生长受限儿生后赶上生长，又不能忽略正常出生体重儿生后快速生长在调节成人期表型方面的潜在作用，同时还要考虑出生前和出生后生长存在明显的交互作用。
   
　　当阻碍儿童生长的因素被克服后表现出的加速生长并恢复到正常轨迹的现象称之为赶上生长（catchup growth）。在一个有着高婴儿和儿童死亡率的人群中，赶上生长可能会产生短期有益影响［18］。在婴儿死亡率相对较低的人群中，比如发达国家，赶上性生长长期的有害作用可能要大于其益处［19］。在赶上性生长目前可能有益的不发达国家，在经历了生活方式转型以后，可能会发现他们正处于肥胖、糖尿病和心血管疾病等的高风险中［20］。
   
　　追踪研究显示，青春发动时相的提前与婴儿期体重增长快有紧密联系［21］，提示生长发育编程有早期的窗口期（early window for programming）。对于小于胎龄儿，快速生长期是0～2岁。儿童期体重快速增加与5～8岁时的肥胖关联，而肥胖又与胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能初现以及性结合球蛋白水平（sex hormone binding globulin，SHBG）降低相关联。胰岛素样生长因子-1（IGFI）以及肾上腺雄激素（adrenal androgen）水平升高，低水平的SHBG增加了芳香酶（aromatase）活性和游离的性类固醇水平，促进GnRH脉冲释放器活性。同时，肥胖儿童的瘦素（leptin）水平较高，而leptin是LH脉冲释放的促进剂。因此，低出生体重、体重赶上生长早和快、月经初潮提前和成人身材较矮世代循环。
   
　　多数SGA出生儿童在婴儿期有明显的赶上生长现象，并且至2岁时，仍有不到10％的身高低于2个标准差［22］。身材矮小的SGA出生儿童，在青春期前和青春期间其身高的增加都受到影响。SGA出生儿童经过长期生长激素（growth hormone,GH）治疗后，可使其达到正常身高和体重，而且会伴随GH诱导的高胰岛素血症，但可在GH停药后逆转［23］。GH治疗的SGA出生的儿童，青春期发生年龄往往提前，且硬脑膜正常或轻度减小［24］。GH疗法引起的青春期前的身高增长可以保持到青春期，GH的剂量大小似乎不能实质性地影响青春期的持续时间和青春期前的身高增长［25］。

　　4  脂肪重积聚与青春发动时相提前
   
　　儿童出生后9～12个月以内人体质量指数（body mass index,BMI）迅速增加，然后逐渐降低，在3～8岁期间出现最低值；接下来BMI发生第2次增长，这种BMI 2次增长的现象称为脂肪重积聚（adiposity rebound,AR）。在脂肪重积聚期，体重的增长速度高于身高的增长速度，且体重的增加部分主要是脂肪而不是瘦组织（lean tissue），脂肪重积聚时间早的儿童脂肪增加几乎是重积聚迟的个体的3倍［26］。
   
　　很多研究者首先认识到AR出现的时间与肥胖以及青春期发育之间的关系［27-28］，随后观察到AR较早（5岁之前）与儿童后期以及成人期慢性疾病的发生有一定的影响［29］，并且随着BMI和体脂含量的增加，这些健康问题的聚集现象也不断增加［30］。近年来，AR发生的平均年龄减小，可能是生长长期趋势（secular trend）的一个表现。
   
　　儿童早期体重增长率高比身高的增长低（较低的身高增长速率也意味着BMI高）有较早的脂肪重积聚。因此，控制早期体重过快增长，对预防早期肥胖有重要意义［31］。但有研究显示，12～24个月的高蛋白饮食不能预测AR时间［32］。
   
　　直接将AR与青春期发育状况的关联进行分析的研究还很少。Williams等［33］的研究提示，AR发生时的年龄与初潮的年龄相关,并提出AR发生时的年龄是生理成熟的预测因素，较早发生初潮的女孩在成人期发生肥胖的更多些。AR较早发生使超重(BMI高于第85百分位数) 危险增加近1倍，不同种族较早发生初潮的少女超重的发生率也明显较高。
   
　　儿童期BMI增加较多与青春期开始较早是相互关联的，儿童期体重过度增加可能会使易感个体发生较早的性成熟［34-35］。肥胖与青春期性发育异常(早熟或者性发育低下) 的关联已有很多研究予以证实。根据AR与肥胖显著的相关以及肥胖与青春期发育的相互关联，可以推测AR对于青春期发育异常也有早期的预测作用，从而为探讨体成分与青春期发育的关系提供了新的思路；但是，关于较早的AR或肥胖与性成熟相互影响的机制尚不明确。
    
　　尽管遗传性易感体质对青春发动时相提前有着重要作用，但综合加速生长、瘦素、性腺轴和促生长素轴来说，解释整个儿童期的体脂变化及其与青春发动时相提前的的关联更为全面。
   
　　儿童生长发育研究是儿童少年卫生学的传统课题，生长发育状况与发育变化是评价儿童生存质量的重要方面。对儿童早期生长模式与随后的生长、青春发动时相提前、身心发育和终身健康关系的研究，为生长发育研究开拓了新的领域，并使得研究与应用更为贴近。

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作者单位：安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，合肥 230032。