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首页医源资料库在线期刊中国学校卫生2008年第28卷第5期

出生体重与胰岛素敏感性关系的双生子研究

来源:《中国学校卫生》
摘要:【摘要】目的研究出生体重与胰岛素敏感性关联的原因,以验证胎源性假说。方法对292对同性别双生子(单卵双生子225对,二卵双生子67对)采用DNA鉴定卵型,问卷询问出生体重,稳态模型胰岛素抵抗指数衡量胰岛素敏感性,分析双生子组内及对内与出生体重和胰岛素敏感性的关系。结果出生体重与个体身高、体重和人......

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【摘要】  目的 研究出生体重与胰岛素敏感性关联的原因,以验证胎源性假说。方法 对292对同性别双生子(单卵双生子225对,二卵双生子67对)采用DNA鉴定卵型,问卷询问出生体重,稳态模型胰岛素抵抗指数衡量胰岛素敏感性,分析双生子组内及对内与出生体重和胰岛素敏感性的关系。结果 出生体重与个体身高、体重和人体质量指数呈显著正相关,与血糖、胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数呈显著负相关,男、女生不同。宫内营养不良独立于遗传因素,独立于BMI,对低出生体重和高胰岛素敏感性关联有作用,男生中更为明显。 结论 个体早期对宫内营养不良的程序化反应导致高胰岛素敏感性,早期宫内营养干预对预防糖尿病有意义。

【关键词】  出生体重;胰岛素;敏感性与特异性;双生研究;学生

  A Twin Study on Relationships Between Birth Weight and Insulin Sensitivity/

  CHEN Tianjiao, JI Chengye.

  Institute of Child and Adolescent Health, Peking University, Beijing (100083), China
   
  【Abstract】  Objective  To study the association between birth weight and insulin sensitivity in twins, and to test the fetal origins hypothesis. Methods  A total of 292 twin pairs with the same sex were enrolled. DNA microsatellite polymorphism was used to diagnose zygosity of twins. Birth weight was gained by questionnaire and insulin sensitivity was estimated with logarithm transformed and insulin sensitivity withincohort and withinpair were analyzed separately. Results  Positive correlations were found between birthweight and individual stature, weight and body mass index (BMI), whereas negative correlations were found between birthweight and blood glucose, insulin and insulin resistance index, which were different between boys and girls. Intrauterine malnutrition affected the association between lower birthweight and insulin sensitivity, independent of genetic factors and BMI, especially in boys. Conclusion  Insulin sensitivity is due to a programmed response to intrauterine malnutrition partly. Improvements in intrauterine nutrition may prevent diabetes in later life.
   
  【Key words】  Birth weight; Insulin; Sensitivity and specificity; Twin studies; Students

  胰岛素抵抗和高胰岛素血症是代谢综合征的基础[1], 并被认为是联系肥胖与冠心病高血压、糖尿病的中心环节。近年来越来越多的流行病学研究显示,低出生体重与青少年成年期疾病及胰岛素抵抗的发生密切相关[2-3]。有人提出胎源性假说,认为出生体重和成年期疾病的关联是由于个体早期对宫内营养不良的程序化反应而导致的[4-5]。根据这个假说,改善宫内营养可能有助于预防成年期疾病,在公共卫生学上具有重要意义。但若存在共同影响出生体重和疾病的遗传基因或者共享环境因素,也可能造成此关联。
   
  双生子作为一个特殊人群,为验证胎源性假说提供了独特的机会[6-7]。同性别双生子出生体重的差异研究匹配了可能影响出生体重的母体因素(宫内营养、母亲体格、健康状况)和共享环境因素(社会经济状况等),单卵双生子则完全匹配了遗传因素。分析和比较双生子组内和对内出生体重以及疾病性状的关联,则能分辨这种关联究竟是由于宫内因素还是遗传因素。

  1  对象与方法

  1.1  对象  依据山东省青岛市双生子登记系统,收集5~18岁同性别双生子292对,其中单卵双生子(MZ)225对(男109对,女116对),二卵双生子(DZ)67对(男29对,女38对);平均年龄(12.4±3.5)岁。同对双生子在同一天受检,并取得家长及本人的知情同意。经严格体检和问卷询问,排除患任何影响血糖或胰岛素疾病者、各类继发性肥胖及1个月内服用减肥或降糖降脂等药物者。
  
  1.2  方法

  1.2.1  卵性鉴定  卵性鉴定应用DNA短串联重复序列(STR)进行。酚氯仿法提取血凝块中DNA,PCR复合扩增4个多态性位点D16S539, D7S820, D13S317, D5S818(美国Promega公司试剂盒), 荧光标记引物,产物经垂直凝胶电泳和激光扫描后,比较4个位点的一致性以鉴别卵性,可靠性达99.6%以上。该项工作在北京市法医鉴定中心生物物证室完成。

  1.2.2  测量指标  测定指标有身高(cm)、体重(kg)、人体质量指数(BMI,kg/m2)、血糖(GLU,mmol/L)、胰岛素(INS,mU/L)、出生体重(g)。出生体重由问卷询问得到(要求携带出生证)。身高及体重测量按《中国学生体质健康状况调研细则》进行。人体质量指数计算为体重(kg)/身高2(m2)。受检双生子于清晨空腹采血(禁食至少8 h),同对双生子间隔采血时间小于5 min。葡萄糖氧化酶法测定血糖,放射免疫法测定血胰岛素(中国原子能科学研究所)。现场和实验室质控符合要求。胰岛素敏感性评估采用稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance index , HOMAIR):HOMAIR =FPG×FINS/22.5(FPG为空腹血糖,FINS为空腹胰岛素),模型建立基于血糖和胰岛素在不同器官的相互影响,反映机体的胰岛素抵抗。

  1.2.3  统计分析  分别分析双生子组内出生体重和胰岛素敏感性的相关以及双生子对内出生体重差和胰岛素敏感性差的相关关系。调整年龄和BMI。双生子对内分组比较中,按出生体重将双生子分为3组:双生子两者出生体重均<2 500 g(LL);双生子一人出生体重小于2 500 g,一人出生体重≥2 500 g(LH);双生子两者出生体重均≥2 500 g(HH)。分别比较3组中具有较高出生体重和较低出生体重的双生子的胰岛素敏感性指标。分析采用SPSS 13.0软件完成。

  2  结果

  2.1  双生子出生体重与各指标分布  男生出生体重和各体质指标明显高于女生,胰岛素和HOMAIR明显低于女生,差异有统计学意义。见表1。

  2.2  组内双生子出生体重与各分析指标的关系  随机抽取双生子对中的一个,分析双生子组内(withincohort)出生体重与各体质和胰岛素敏感性指标间的关系,见表2。出生体重与个体身高、体重和人体质量指数呈正相关,大部分具有统计学意义。出生体重与血糖、胰岛素、HOMAIR负相关,但在女生中呈弱正相关。

  表1  不同性别双生子各项检测指标比较(略)

  考虑到胰岛素敏感性与体质指标和年龄的相关性,调整年龄和BMI后分析双生子组内出生体重与胰岛素敏感性指标间的关系,结果见表3。出生体重与血糖、胰岛素、HOMAIR呈负相关,且有统计学意义,男生比女生更为明显。

  2.3  对内双生子出生体重与各分析指标的关系  表4分析双生子对内(withinpair)出生体重差与各胰岛素敏感性指标差之间的相关关系。双生子配对后匹配了母体因素(宫内营养、母亲体格、健康状况)和共享环境因素(社会经济状况等),在全部双生子组内具有的显著负相关消失,特别是男生;女生有变化,但不明显。说明在影响出生体重和胰岛素敏感性关联的因素中,母体因素和共享环境因素有重要作用,特别在男生,而胎儿独特因素作用较小。比较MZ和DZ的组内和对内相关系数,在完全匹配遗传因素的MZ中,双生子组内负相关明显减低,特别是男生。提示遗传因素在其中也有作用。

  表2  双生子组内出生体重和各指标之间的相关系数(r值)(略)

  注:*P<0.05,**P<0.01。

  表3  调整年龄和BMI后双生子组内出生体重和胰岛素敏感性各指标之间的相关分析(r值)(略)

  注: *P<0.05。

  表4  调整年龄和BMI后双生子对内出生体重和胰岛素敏感性各指标之间的相关分析(r值)(略)

  图1为男生MZ双生子对内的HOMA-IR均数,x轴依次是LL,LH,HH组。具有较低出生体重的双生子对胰岛素敏感性较高,提示共享因素(母体、环境)的影响,而各组内MZ匹配了遗传环境的共享因素,发现出生体重较高的一方具有较高的胰岛素敏感性(LL,HH组内差异有统计学意义,LH组中差异无统计学意义),提示个体独特环境因素的作用。

  3  讨论
   
  双生子研究不仅能通过估计遗传度研究环境和遗传对某一性状的相对影响,而且可以通过组内及对内分析,研究胎儿发育结局(如出生体重和感兴趣的疾病或状态的相关),分辨关联原因,验证胎源性假说[6-7]。

  图1  按出生体重分组的男生单卵双生子对内HOMA-IR (略)

  很多研究证实,低出生体重和成年期慢性疾病如2型糖尿病、高血压、冠心病等相关,但关联原因的研究尚有争论。一些研究认为,宫内营养不良对低出生体重和糖尿病关联有作用[8-9]。也有双生子研究未证明关联及原因[10]。本研究对同性别双生子进行分析发现,出生体重与个体身高、体重和人体质量指数呈显著正相关,与血糖、胰岛素、HOMAIR呈显著负相关,男、女生不同。较低出生体重与较高胰岛素敏感性有关,受到母体因素如宫内营养、母亲体格、健康状况的影响,也受到遗传因素的作用。本研究认为关联存在以下原因:(1)宫内营养不良,导致早期机体对不利营养环境的反应和营养程序化过程,并持续至成年期出现胰岛素抵抗;(2)共享环境因素影响,如母亲健康状况和社会经济状况可能同时作用于低出生体重和胰岛素抵抗;(3)可能存在同时作用于低出生体重和胰岛素抵抗的遗传基因。笔者研究结果与国外大多研究结果[8-9]一致,认为宫内营养不良独立于遗传因素和BMI,对低出生体重和高胰岛素敏感性关联有作用,验证了胰岛素抵抗的胎源性假说;同时本研究还发现,在男生中,早期宫内营养不良可能对以后的胰岛素敏感性更有作用。
   
  遗传因素对于出生体重和胰岛素抵抗的影响是明确的[11],也符合生物学逻辑,因为胰岛素是影响胎儿生长的重要因子。若某遗传因素损害了胰岛素的分泌和/或作用,自然也会阻碍胎儿生长。分辨低出生体重和高胰岛素敏感性关联中的早期营养因素作用,具有重要的公共卫生学意义。如果能够改善和预防宫内生长不良,将对预防胰岛素抵抗和2型糖尿病有重要的积极作用。在低出生体重与高血压关联的研究中,并未发现早期宫内营养不良的程序化作用[8,12],所以早期宫内营养干预对预防糖尿病更具意义,值得重视。但应该注意的是,干预作为环境因素的一个组分,其效果可能受限于遗传因素在其中的作用大小。
   
  本研究也有一定局限性,如样本量不大、统计效率不高。双生子样本不易收集,也是目前双生子研究面临的难题。如果有可能,将进一步扩大样本量,可能对提高把握度,进一步确认结果有更大意义。此外,如果能进行一般同胞对研究,则能分辨共享环境因素作用。

【参考文献】
    [1] FERRANNINI E,HAFFNER SM,MITCHELL BD,et al. Hyperinsulinaemia:the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome.Diabetologia,1991,34(6):416-422.

  [2] MORLEY RJ,OWENS E,BLAIR TD. Is birthweight a good marker for gestational exposures that increase the risk of adult disease? Paediatr Perinat Epidemiol, 2002,16(3):194-199.

  [3] BO S,CAVALLOPERIN P,SCAGLIONE L, et al. Low birthweight and metabolic abnormalities in twins with increased susceptibility to Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med, 2000, 17(5): 365-370.

  [4] BARKER DJ.Mothers,Babies and Health in Later Life, 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1998.

  [5] HATTERSLEY AT,TOOKE JE. The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birthweight with diabetes and vascular disease. Lancet,1999,353(9 166): 1 789-1 792.

  [6] DWYER T,MROLEY R,BLIZZARD L. Twins and fetal origins hypothesis: withinpair analyses. Lancet, 2002,359(9 324):2 205-2 206.
  
  [7] MORLEY R,DWYER T. Studies of twins: what can they tell us about the fetal origins of adult disease? Paediatr Perinat Epidemiol, 2005,19(Suppl 1): 2-7.

  [8] IJZERMAN RG,BOOMSMA DI,STEHOUWER CD. Intrauterine environmental and genetic influences on the association between birthweight and cardiovascular risk factors: studies in twins as a means of testing the fetal origins hypothesis. Paediatr Perinat Epidemiol, 2005,19(Suppl 1):10-14.

  [9] ILIADOU A,CNATTINGIUS S,LICHTENSTEIN P. Low birthweight and Type 2 diabetes: a study on 11162 Swedish twins. Int J Epidemiol, 2004,33(5):948-954.

  [10]BAIRD J, OSMOND C, MacGregor A, et al. Testing the fetal orgins hypothesis in twins: the Birmingham twin study. Diabetologia,2001,44(1):33-39.

  [11]FRAYLING TM, HATTERSLEY AT. The role of genetic susceptibility in the association of low birth weight with type 2 diabetes. Br Med Bull,2001,60(1):89-101.

  [12]ZHANG J,BRENNER RA,KLEBANOFF MA. Differences in birth weight and blood pressure at age 7 years among twins. Am J Epidemiol, 2001,153(8):779-782.


作者单位:北京大学儿童青少年卫生研究所,北京 100083。

作者: 陈天娇,季成叶
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