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【摘要】 目的 研究上海生物制品研究所的麻疹、腮腺炎、风疹三联联合减毒活疫苗(MMR)的安全性，为疫苗的使用提供科学依据。方法 分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期进行，分别选择7～15岁、8～18月龄儿童接种沪MMR，同时设进口MMR疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗作对照，进行安全性观察。结果 Ⅰ期7～15岁的11名接种沪MMR疫苗后，仅发生局部弱反应为27.3%；8～11月龄26名儿童接种沪MMR疫苗后，发热率和皮疹率分别为11.5%和15.4%，其中高热率为3.8%。Ⅱ、Ⅲ期观察1 188名8～18月龄儿童，沪MMR疫苗发热率为11.76%，皮疹率为3.64%，局部反应率为0.44%，其他反应率为0.33%。与对照疫苗比较，仅沪MMR疫苗发热率高于腮腺炎疫苗及风疹疫苗，差异有统计学意义，其他各反应差异均无统计学意义。结论 沪MMR疫苗具有与目前使用的麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗及进口MMR疫苗相同的免疫安全性。
【关键词】 麻疹-腮腺炎-风疹疫苗 冷冻 安全 变态反应和免疫学 青少年
Safety Investigation on Lyophilized Live Attenuated MeaslesMumpsRubella Combined Vaccine
TAO Hong, XIA Jianhua, CHU Yan, et al.
Jiangsu provincial Center for Diseases Control and Prevention, Nanjing(210009), China
【Abstract】 Objective To study the safety of live attenuated measlesmumpsrubella combined vaccine (MMR) produced by Shanghai Biological Product Institute, and to provide scientific evidence for the use. Methods Children aged 7 to 15 years and 8 to 18 months were selected to be vaccinated with Shanghai MMR vaccine. Other groups of children with similar characters were vaccinated with measles vaccine, mumps vaccine, rubella vaccine or imported MMR vaccine as controls. The study was divided into three phases. Results During the phaseⅠ, among 11 children of 7 to 15 years who vaccinated with Shanghai MMR vaccine, 27.3% of the children had the local side effect but with no other signs observed. Among 26 children of 8 to 11 months, 11.5% of the children had fever,15.4% had signs of rash and 3.8% had high fever. Totally 1 188 children aged 8 to 18 months were observed during the phaseⅡand the phase Ⅲ. In the experiment group, 11.76% of the children had fever,3.64% had signs of rash, and local side effect rate and other side effect rate was 0.44%, 0.33% respectively. There was significant difference in fever rate between experiment group with Shanghai MMR vaccine and control groups with mump vaccine and rubella vaccine. Conclusion The Shanghai MMR vaccine is as safe as the measles vaccine, mump vaccine, rubella vaccine and imported MMR vaccine which have been used.
【Key words】 Measlesmumpsrubella vaccine; Freezing; Safety; Allergyand immunology; Adolescent
冻干麻疹、腮腺炎、风疹联合减毒活疫苗是成功开发的联合免疫疫苗之一，适用于麻疹、腮腺炎、风疹3种疾病的免疫预防，对于减少接种针次、提高接种效率、减少接种副反应发生等具有重要意义［1］。笔者使用上海生物制品研究所研制的冻干麻疹、腮腺炎、风疹疫苗联合减毒活疫苗，于2004年3月在江苏省南通市如东县进行了临床研究，现将临床研究安全性观察结果报道如下。
1 对象与方法
1.1 观察对象
在江苏省如东县下属15个乡镇中，选择7～15岁和8～18月龄的常住健康人群，无先天性、遗传性和免疫缺陷性疾病病史，无过敏、神经系统疾患和精神病史，无发热，无麻疹、腮腺炎、风疹病毒感染史及其疫苗接种史和禁忌症，观察期间和前后2周内未使用过免疫球蛋白者。
1.2 疫苗
上海生物制品研究所研制麻疹、腮腺炎、风疹三联减毒活疫苗 (简称沪MMR)，批号：200308001，有效期至2005年2月。麻疹减毒活疫苗（简称麻疹疫苗），批号2O03102001，有效期至2005年4月。腮腺炎减毒活疫苗（简称腮腺炎疫苗），批号200305002，有效期至2004年11月。风疹减毒活疫苗（简称风疹疫苗），批号：200308018，有效期至2005年2月。美国默沙东公司产品,麻疹、腮腺炎、风疹三联减毒活疫苗(简称进口MMR)，批号D1985，有效期至2005年7月。
上述疫苗均为冻干剂型，规格0.5 mL/支，单价疫苗均由上海生物制品研究所生产。
1.3 临床研究安全性观察内容
1.3.1 Ⅰ期临床研究
分2个阶段进行，分别接种沪MMR疫苗。第1阶段接种11名7～15岁儿童，第2阶段接种26名8～11月龄儿童。接种疫苗后均观察局部和全身反应。
1.3.2 Ⅱ、Ⅲ期临床研究
Ⅱ期临床研究共观察485名对象，分别接种沪MMR疫苗304人和单价麻疹疫苗60人，腮腺炎疫苗61人，风疹疫苗60人。Ⅲ期临床研究观察703名对象，分别接种沪MMR疫苗603人和进口MMR疫苗100人。
1.3.3 安全性观察和标准
对每个观察对象于接种后观察即时反应30 min，并于24 h，48 h，72 h测量体温、观察局部反应，第6～12天每天测量体温并观察全身反应，随后以自动报告的形式随访，对有反应的对象，追踪至反应消失。反应标准按1997年版《预防接种手册》规定判定。体温反应：无反应指体温在37.1℃～37.5℃，中反应指体温在37.6℃～38.5℃，强反应指体温在38.6℃及以上；注射部位红肿反应：无反应指局部红肿平均直径不足0.5 cm，弱反应指局部红肿平均直径在0.5～2.5 cm，中反应指局部平均直径在2.6～5.0 cm，强反应指局部红肿平均直径在5.0 cm以上；自觉症状和体征：皮疹、腮腺肿大、咽痛、恶心、呕吐、腹泻、关节疼痛等不适；局部的其他反应：接种部位疼痛、肿胀、硬结及其大小程度和机体活动障碍等。
2 结果
2.1 Ⅰ期临床研究安全性
第1阶段：接种沪MMR疫苗7～15岁健康儿童11名， 接种后24 h有3人发生局部红肿（直径分别为0.5 cm，0.5 cm和0.9 cm）并伴有疼痛，反应率为27.3%。反应者未经任何处理，其所发生的局部反应均于48 h内消退。第2阶段：接种沪MMR疫苗8～11月龄健康儿童26名，接种后在观察期内有3人发生发热伴皮疹反应和1人发生单纯皮疹反应，发热和皮疹反应发生率分别为11.5%和15.4%，发热反应者中有1人为高热强反应（体温39.4℃），高热率为3.8%。
2.2 Ⅱ期临床研究安全性
接种沪MMR者疫苗发生发热反应77例，发热率为25.33%；接种麻疹疫苗者发生发热13例，发热率为21.67%；腮腺炎疫苗仅发生1例中度发热反应，发热率为1.64%；风疹疫苗发生发热3例，发热率为5.0%。中、强发热反应率沪MMR疫苗与麻疹疫苗差异无统计学意义（χ2=0.214，P=0.644），与腮腺炎疫苗及风疹疫苗差异有统计学意义（χ2值分别为11.402和11.186，P值均=0.001）。沪MMR疫苗发生皮疹反应23例，发生率为7.57%；麻疹疫苗发生8例，发生率为13.33%；风疹疫苗发生1例，发生率为1.67%；腮腺炎疫苗未观察到皮疹反应。皮疹反应发生率沪MMR疫苗与麻疹疫苗、腮腺炎及风疹疫苗差异均无统计学意义（χ2值分别为2.139，3.727和1.955，P值均>0.05）。沪MMR疫苗接种后24～72 h内发生4例局部轻度红肿反应，反应率为1.32%，未经任何处理均于48 h内自行消退；麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种者均未观察到局部反应。经统计学处理，沪MMR疫苗与麻疹、腮腺炎、风疹疫苗的局部反应发生率差异均无统计学意义（Fisher检验，P值分别为0.966，0.954和0.966）。沪MMR疫苗接种后发生腹泻和恶心呕吐各1例，占0.66%；风疹疫苗发生呕吐1例，占1.70%。见表1。表1 不同种类疫苗Ⅱ期临床研究反应情况（略）注：()内数字为百分率/%。
2.3 Ⅲ期临床研究安全性
沪MMR疫苗发生发热反应20例，发热率为3.32%；进口MMR疫苗2例，发热率为2.0%，2组间中、强发热反应率差异无统计学意义（χ2=0.152，P=0.696）。沪MMR疫苗发生皮疹反应10例，反应率为1.66%，其中发热伴皮疹8例，占1.33%；单纯皮疹2例，占0.33%；进口MMR疫苗皮疹反应1例，反应率为1.00%。2组间皮疹反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.003，P=0.955）。沪MMR疫苗和进口MMR疫苗均未观察到局部副反应和其他反应。
2.4 Ⅱ～Ⅲ期临床研究发热热程情况
Ⅱ期临床研究沪MMR疫苗组的77例发热反应者中，有15人（19.5%）于疫苗接种后的24～72 h发生发热反应，其中强反应者3例，热程持续1～2 d；有62人（80.5%）于接种疫苗后的6～10 d发生发热反应，其中发热强反应者17例，热程持续1～6 d。麻疹疫苗组的13例发热反应者中，有1人（7.7%）于疫苗接种后48 h发生中度发热反应，热程仅1 d；有12人（92.3%）于疫苗接种后的6～10 d发生发热反应，其中发热强反应者8例，热程持续2～6 d。Ⅲ期临床研究沪MMR疫苗组的20例发热反应者均于疫苗接种后的6～11 d发生发热反应，其中发热强反应者7例，热程持续1～4 d。进口MMR疫苗组的13例发热反应者亦均于疫苗接种后的6～12 d发生发热反应，其中发热强反应者1例，热程持续2 d。
2.5 Ⅱ～Ⅲ期临床发热反应按月龄分层统计
Ⅱ、Ⅲ期临床研究中所有发热反应者，按月龄分层统计后，同期同月龄观察沪MMR疫苗组与麻疹疫苗组、进口MMR组体温中强反应率比较，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。见表2。表2 Ⅱ～Ⅲ期临床研究同月龄沪MMR与麻疹及进口MMR疫苗的体温中强反应率比较（略）
3 讨论
麻疹、腮腺炎和风疹均为病毒感染引起的儿童急性传染病。在疫苗使用前，3种疾病以麻疹的发病率和死亡率为最高，对儿童健康危害最大；腮腺炎和风疹虽临床症状轻微，预后良好，但腮腺炎有时伴有严重的并发症而使病情加重，风疹感染孕妇会造成胎儿先天性综合征以至产生严重的后果。为有效预防这3种疾病，并达到减少接种次数、提高接种效率的目的，从20世纪70年代初起，国际上即研制开发了麻疹、腮腺炎、风疹联合减毒活疫苗，在广泛应用中证实具有良好的安全性和有效性记录［2］。我国研制的MMR疫苗起步较晚，于2002年上市应用，也证实该疫苗安全性良好，与国外报道结果相似［3］。
本次观察沪MMR疫苗安全性的同时，以相同毒株生产单价的麻疹、腮腺炎、风疹活疫苗及进口MMR疫苗作对照，随访12 d的结果表明，发热反应和麻疹成分密切相关，麻疹毒株沪191从20世纪60年代诞生以来，多次大量的人体观察均证实安全有效。但该疫苗接种后少数人可发生高热和皮疹，均为一过性的，预后良好，与麻疹感染有明显区别［4-5］。从临床发热热程显示，均以MMR疫苗接种后的6～10 d发生发热反应，热程持续1～3 d。本次结果与已报道的大约有5%的儿童初种后发生38.5℃以上的高热多在接种后7～12 d出现，持续1～2 d的结果相似。发热者按8月龄～11月龄分层统计后，同期同月龄观察沪MMR疫苗组与麻疹疫苗组、进口MMR组体温中强反应率比较，经统计学处理差异均无统计学意义。
MMR疫苗的使用已遍及全世界并在很大程度上取代了单一病毒疫苗，特别是麻疹疫苗。在MMR疫苗成功使用的地方，麻疹、腮腺炎、风疹3种疾病均显著减少。我国扩大免疫规划已将MMR疫苗纳入计划免疫疫苗之一。本次报道沪MMR疫苗的良好安全性结果，为该疫苗的广泛使用提供了科学依据。
【参考文献】
［1］HILLEMAN MR. The development of attenuated virus vaccine in historic perspective and its role in the evolution of combined measlesmumpsrubella//PLOTKIN S. Fanteur and their successors. Pairs: Elsevier,1996:92-283.
［2］PAHP. Who position on use of Measles Mumps and Rubella (MMR) Vaccine. Epi Newsletter, 2001,23(1):5.
［3］刘国华，迮文远，方捍华，等.冻干麻疹腮腺炎风疹三联活疫苗免疫安全性及免疫学效果观察.中华流行病学杂志，2002，23(6)：435-437.
作者单位：江苏省疾病预防控制中心，南京 210009