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首页医源资料库在线期刊中国学校卫生2009年第29卷第3期

脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究

来源:《中国学校卫生》
摘要:【关键词】脂肪酸类代谢基因肥胖症肥胖是引起糖尿病、心血管疾病及某些癌症的重要危险因素之一,对人体健康的危害引起了研究者们的广泛关注。到目前为止,肥胖的发病机制尚不明确,但多数学者认为肥胖是食物摄入和能量消耗不平衡所导致的疾病,即食物摄入大于能量消耗。从分子水平和能量代谢的角度来看,能量平衡......

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【关键词】  脂肪酸类 代谢 基因 肥胖症

  肥胖是引起糖尿病、心血管疾病及某些癌症的重要危险因素之一,对人体健康的危害引起了研究者们的广泛关注。到目前为止,肥胖的发病机制尚不明确,但多数学者认为肥胖是食物摄入和能量消耗不平衡所导致的疾病,即食物摄入大于能量消耗。从分子水平和能量代谢的角度来看,能量平衡的破坏导致合成大于分解,多余的脂肪酸和葡萄糖在脂肪细胞合成三酰甘油,并以脂滴的形式贮存在细胞内部,当三酰甘油含量超过一定限度,就会发展为肥胖[1]。
   
  肥胖是一种多基因、多因素的复杂疾病,致病机制涉及遗传和环境两个方面。目前对于肥胖的治疗效果不尽如人意,如改善饮食、适当运动、药物、手术、针灸治疗等。研究者们发现肥胖的发生及治疗效果与体内基因变异有关,因而对肥胖的基因研究给予高度重视,人们开始不断寻找肥胖相关基因以期达到治疗肥胖的目的。
   
  脂肪合成和分解代谢是脂肪在人体内代谢的主要生理过程,脂代谢通路相关的基因是目前肥胖候选基因研究的热点。近年来一些研究提示,该过程中某些重要的酶及其转录因子的基因表达增强或减弱会引起三酰甘油储存过量,最终导致肥胖[1]。以下对这方面的研究进展进行综述,为我国学者进一步开展肥胖相关研究提供参考依据。

  1  脂肪合成代谢相关基因
   
  合成三酰甘油的直接原料为α-磷酸甘油和脂酰辅酶A,即甘油和脂肪酸的活化形式,主要由葡萄糖代谢提供。脂酰辅酶A的合成是在脂酸合成酶系催化下,以乙酰辅酶A为原料逐步缩合而成。乙酰辅酶A在乙酰辅酶A 羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)作用下生成饱和脂肪酸,再在饱和脂肪酸脱氢酶作用下生成不饱和脂肪酸,随后不饱和脂肪酸活化成脂酰辅酶A。最终脂酰辅酶A与α-磷酸甘油,在脂酰辅酶A转移酶和磷酸酶作用下合成三酰甘油[2]。
   
  在上述三酰甘油合成以及物质转运过程中涉及的酶或转录因子的表达增强或减弱都会引起三酰甘油储存过量。研究发现,以下与脂肪合成代谢相关的基因突变可引起三酰甘油的过度储存。

  1.1  过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)  PPARG在脂肪细胞中高表达,多种参与脂肪酸转运和代谢的基因在转录水平受PPARG调控,如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(AFABP)、脂肪酸转运蛋白(FATP) 、脂蛋白脂酶(LPL) 等,可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达,刺激细胞对脂肪酸的摄取和向脂酰辅酶A的转化。PPARG还能选择性诱导LPL基因在脂肪组织的表达,调节脂肪细胞的信号转导,减缓脂解速度,从而降低游离脂肪酸的量。总之,PPARG在脂肪细胞的高表达可使脂肪细胞中三酰甘油的合成增加,脂肪细胞的体积增大而引起肥胖[3]。
   
  PPARG基因位于染色体3p25,常见突变有2个,分别是第6个外显子C1431T和B外显子Pro12Ala。
   
  印度多囊卵巢综合征的女性中,1431T等位基因携带者的瘦素水平和体质量指数(BMI)比CC基因型携带者高[4]。在芬兰人的研究中,TT基因型的肥胖女性的BMI和腰围比CC或CT基因型的女性高[3]。
   
  PPARG基因Pro12Ala多态性的研究中,对30个研究样本的19 136个体进行Meta分析发现,携带Ala12基因型者具有较高的BMI。与携带Ala12杂合子、Pro12纯合子人群相比,携带Ala12纯合子的人群具有更高的BMI[5]。该研究在高加索人群、印第安人、中国儿童青少年人群中也得到证实[5-6]。同时该基因突变是高加索人群腹部皮下脂肪含量的独立危险因素[7]。但是,Deeb等[1]在芬兰人中却发现,Ala12等位基因携带者的BMI显著低于非携带者。国内赵艳红等[6]在北方汉族人群肥胖、超重及正常组之间的研究结果表明,正常组Ala12携带率较高。该矛盾结果可能是Ala12和其他与肥胖有关联的位点存在连锁不平衡现象。

  1.2  固醇调节元件结合蛋白1( SREBP1)  SREBP是重要的核转录因子之一,能与脂质合酶基因的启动子/增强子的固醇调节元件结合,激活靶基因转录,特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。哺乳动物基因编码的SREBP 有3种亚型:SREBP-1a 、SREBP-1c 、SREBP-2 。SREBP-1a、-1c基因定位于染色体17p11.2,由SREBP-1基因的不同启动子编码产生。SREBP-1a 主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受体的基因转录,能够促进胆固醇和脂肪酸的合成;SREBP-1c选择性调控脂肪酸、三酰甘油以及糖代谢中酶的基因表达水平,通过作用于启动子,选择性活化脂质合成相关酶基因。SREBP-2基因定位于22q13,主要参与胆固醇合成酶的基因调控,促进胆固醇的合成[8]。
   
  Eberle等[9]在法国高加索人群的肥胖患者中发现了SREBP1基因的19个单核苷酸多态性(SNP),其中SREBP-1c上的SNP17(54G/C,外显子18c)与肥胖关系密切,肥胖组中携带G等位基因者明显多于非肥胖组。研究还显示,SREBP-1a与SREBP-1c存在高度连锁不平衡,但未发现SREBP-1a多态性与肥胖有关。SNP17与肥胖的关系尚未见其他人群的报道。Robinet[10]研究报道SREBP-2的基因多态性与心血管动脉硬化发生有关,但与肥胖的关系尚未发现。

  1.3  胰岛素诱导基因2(INSIG2)  胰岛素诱导基因(INSIG)包括INSIG-1和INSIG-2。INSIG蛋白是内质网上的膜蛋白,能与胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的裂解活化蛋白(SCAP)结合,并且被羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降解,从而阻止SREBPs进入高尔基体,影响脂质合成。当内质网膜中胆固醇增加时,SCAP结合到INSIGs上,阻止SCAP-SREBP 复合体从内质网离开,故SREBPs水平下降,胆固醇合成基因的表达下调,胆固醇合成减少。当细胞内胆固醇排空时,SCAP与INSIGs 解离,SCAP-SREBP复合体进入高尔基体中被加工,随之胆固醇合成增加[11]。
   
  INSIG2基因位于人类染色体2q14.1区域,有2项人类全基因组扫描发现,该基因区域与腰围、BMI、体脂含量等有关,尤其与BMI显著相关。最近的人群研究报道,在西欧后裔、非裔美国成年人和儿童人群中选择的4个无血缘关系样本中,位于INSIG2基因上游10kb的位点rs7566605的突变与肥胖相关。但在英国白人、印度人、日本人、中国儿童青少年中关于rs7566605多态性与肥胖关系的研究中未能得到阳性结果[12]。Pollex等[13]对分别来自格陵兰岛和加拿大的印纽特人、来自南亚的加拿大人、中国人和欧洲人进行的多种族分析,同样显示无显著性关联。尽管目前不知道是rs7566605还是附近未知的INSIG2基因突变是肥胖的发病原因,但是之前INSIG基因的功能研究使INSIG2成为肥胖发生重要的候选基因。

  1.4  其他  A型核纤层蛋白(LMNA)、脂质基因(Lipin)、糖皮质激素受体/核受体3C1(GR/NR3C1)、无翼型MMTV整合位点家族成员10B基因(WNT10B)、叉头框C2(FOXC2)基因也是脂肪合成代谢中起作用的肥胖候选基因。动物实验发现,LMNA、Lipin、WNT10基因突变可抑制脂肪组织生成,阻碍脂肪细胞分化;FOXC2基因突变降低脂肪细胞代谢;GR基因则通过影响糖皮质激素分泌改变人的体重。人群研究中也发现这些基因的多态性与肥胖有关[1]。

  2  脂肪分解代谢相关基因
   
  脂肪的分解是三酰甘油最终转化成乙酰辅酶A的过程,即储存在脂肪细胞的三酰甘油(TG),被脂肪酶如激素敏感脂肪酶(HSL)水解为游离脂肪酸(FFA)和甘油。脂肪酸在脂酰辅酶A合成酶或连接酶作用下活化生成脂酰辅酶A,在过氧化物酶体或线粒体中β氧化酶作用生成乙酰辅酶A。研究发现以下与脂肪分解代谢相关的基因突变可减少三酰甘油的分解,导致三酰甘油的过度储存[2]。

  2.1  肾上腺素能受体基因(ADRB1、ADRB2、ADRB3)  肾上腺素能受体是与鸟嘌呤核苷蛋白(G蛋白)耦联的受体家族成员之一, 广泛分布于脂肪细胞。它与儿茶酚胺结合后激活腺苷酸环化酶(AC)使环磷酸腺苷(cAMP)生成增多,进一步激活蛋白激酶A,作用于多种脂代谢相关的酶类、离子通道及转录因子,从而促进脂肪分解[14]。ADRB分为3种亚型ADRB1,2,3。动物实验和人群研究皆证实ADRB1,2,3基因与肥胖发生有关联。
   
  ADRB1基因位于人染色体10q24-q26区域。目前发现2个多态性Gly389Arg、Ser49Gly与肥胖有关。Dionne等[15]研究表明,携带Arg等位基因的美国高加索女性有更高的BMI和体重。Linne[16]在瑞典人群中发现,携带Gly389Arg基因突变的妇女的BMI比携带Ser49Gly基因的妇女高。携带Gly49-Gly389组合基因型的瑞典人与携带其他基因型的瑞典人相比,BMI升高0.7 kg/m2。但在最近一项日本重度肥胖与对照人群研究中,未发现该基因2个SNP与日本人肥胖的关系[17]。因此,该基因与肥胖的关系还需在其他人群中得到证实。
   
  ADRB2基因位于人染色体5q31-q32区域。在ADRB2基因区域发现4个DNA序列变异,其中R16G(Arg16Gly)多态性最为常见。Pereira等[18]研究发现巴西人中携带R16等位基因者有更高的BMI,该结论在中国哈萨克族男性中得到证实[14]。Bengtsson等和Meirhaeghe等在瑞典同胞对和英国高加索女性人群研究中证实,R16等位基因与较高的BMI相关,但一项瑞典肥胖女性的研究中却发现R16与肥胖不相关[14]。此外,Masuo等发现,16G等位基因在日本的超重男性中可以使减轻的体重反弹[19]。
   
  ADRB3基因位于人染色体8p12-p11.2区域。该区域存在4个SNP,Trp64Arg是ADRB3基因中唯一的功能性突变。在不同地区、人群的研究中ADRB3基因Trp64Arg位点多态性与肥胖的相关性研究结果有差异。Widen等[20]在芬兰人群的研究发现Trp64Arg突变者的腰臀比明显增加。在法国人群中,Clement等[21]发现该基因突变者的平均体重比正常人高,且该突变促进体重增长。Arashiro[22]对日本肥胖儿童的研究结果显示,携带Trp64Arg突变基因的男孩BM I较高,但在女孩中没有显著差异。国内张季红等在中国哈萨克学龄儿童中证实,Trp64Arg突变基因与肥胖有关,但与性别无关[23]。

  2.2  G蛋白β3亚基(GB3)   G蛋白β3亚基基因(GB3)10号外显子上的等位基因C825T导致肥胖的机制尚不明确,可能是C825T等位基因使G蛋白β3亚基出现平端剪切变异形成Gβ3s,Gβ3s和Giα2相互作用,导致G蛋白,尤其是百日咳毒素敏感性G蛋白活性增强,后者使信号转导增加,从而刺激脂肪形成,但减少儿茶酚胺诱导的脂质代谢[24]。
   
  不同人群的研究发现C825T基因与肥胖相关。在德国高加索男性人群和南部地区人群中的研究证实,825T等位基因与肥胖相关[25]。中国温州地区汉族人群中,825T等位基因与超重及单纯型肥胖呈正相关[24]。
   
  研究提示,825T等位基因只有在与某些不良生活方式和环境因素共同作用的情况下才会增加肥胖的危险性,单纯825T等位基因存在的效应可能是中度的。津巴布韦人的825T等位基因频率高达80%以上,但只有居住在首都哈拉雷人的825T等位基因与BMI增加有关,农村人群中并未发现这一现象[24]。德国人的825T等位基因频率很低(30%),但其体重超标的发生率却很高。这进一步说明了遗传和环境共同作用于肥胖发生的观点[25]。

  2.3  围脂滴蛋白(PLIN)  围脂滴蛋白(PLIN)是一种磷脂蛋白,是脂滴相关蛋白家族的核心成员之一。PLIN定位于脂滴表面的高磷酸化蛋白,对脂肪组织中三酰甘油的代谢有双重调节作用。一方面,其覆盖在脂肪细胞内脂滴表面,并保护它们免受水解。基础状态下未磷酸化的PLIN可能在脂滴表面形成一种“屏障”,阻止脂肪酶(如HSL等脂酶)接触到脂滴内的三酰甘油,从而抑制脂肪分解;另一方面,PLIN还可促进激素刺激的脂肪分解。肾上腺素与脂肪细胞上β3受体结合后,激活cAMP-PKA信号转导系统,引起PLIN和激素敏感脂酶同步磷酸化,进而导致三酰甘油水解[26]。
   
  PLIN基因位于人染色体15q26区域。研究显示,在肥胖个体的脂肪组织中PLIN的表达增加。该基因的2个SNP(13041A>G和14995A>T)与美国女性的体脂百分比和腰围有关,但未发现与男性肥胖的关系[1]。此外,美国人群研究还发现PLIN基因11482A携带者在低能量饮食的条件下可以抵抗体重的减轻[1]。

  2.4  激素敏感脂肪酶(HSL)  HSL是脂肪分解代谢的限速酶。通过催化水解储存在脂肪组织中的三酰甘油释放出游离的脂肪酸,以满足机体能量需要。HSL的活性受体内多种激素的调控,主要是通过HSL的磷酸化和去磷酸化改变其活性。肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素等激素作用于脂肪细胞的特异性受体后,将腺苷酸环化酶激活,从而使脂肪细胞内的ATP转变为cAMP,通过级联反应使胞内无活性HSL磷酸化而激活,从而促进脂肪分解。胰岛素对HSL的作用相反,它通过级联反应使活性HSL去磷酸化而失活,抑制脂肪分解[27]。
   
  HSL基因位于人染色体19q13.2区域。在研究法国人群时发现HSL在肥胖人群脂肪细胞中活性降低,并存在低表达,同时伴有此人群中儿茶酚胺诱导的脂解反应减少。Talmud等证实,HSL启动子C60G等位基因是德国人肥胖的保护因素。但是在瑞典人群中,HSL启动子C60G多态性增加了非肥胖人群的腰围。该矛盾的结果,可能是因为分析不同种族的人群时,运用了不同的判断标准和不同的肥胖表型[1]。
   
  综上所述,脂代谢通路的肥胖候选基因研究在不同地区、种族、年龄的研究逐渐增多。因为不同人群的基因研究存在种族差异、判断标准的不一致和肥胖表型的不同等,因此进行肥胖候选基因的不同人群研究的比较时,难于得出统一结论。此外,欧洲、北美的肥胖基因的人群研究报道较多且方法趋于完善,亚洲人群肥胖基因的研究报道也逐步增多,但非洲人群肥胖基因的研究较少见。肥胖研究的重视程度可能与当地肥胖的流行程度以及科技发展情况等其他因素有关。目前,有关肥胖的遗传病因研究仍在摸索阶段。随着人类基因组研究的深入,分子生物学、遗传统计学方法的进展,肥胖候选基因将日益明确,对阐明肥胖病因、开展有效防治具有重要意义。

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作者单位:北京大学公共卫生学院妇女与儿童青少年卫生学系,北京 100191;北京大学公共卫生学院/儿童青少年卫生研究所

作者: 2009-8-25
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