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【关键词】 曲唑酮
曲唑酮是一种五羟色胺(5-HT)回收抑制剂，开始指望它能抗抑郁，但后来发现，它的抗抑郁效应并非很强，而治疗焦虑和失眠的效应倒很明显，甚至还能治疗阳痿。本文拟综述曲唑酮的治疗用途、不良反应、药动学、药物相互作用和用法。
1 抑郁症
11 机制 曲唑酮（150~400mg/d）能阻断5-HT回收［1］，增加突触间隙5-HT浓度，5-HT激动突触后膜5-HT1A受体（丁螺环酮样效应），加上曲唑酮代谢物m-氯苯哌嗪拮抗5-HT2受体［1］，两效应均抗抑郁。从药理机制上看，抑制5-HT回收由强到弱依次为帕罗西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、舍曲林、氟西汀、阿米替林、丙咪嗪、曲唑酮、去甲替林、去甲丙咪嗪、多虑平和麦普替林。由此可见，曲唑酮抑制5-HT回收性能不如SSRIs、阿米替林和丙咪嗪，且曲唑酮无拟NE能，故对抑郁症来说，曲唑酮不是一线抗抑郁药［2］。
12 疗效 临床研究表明，曲唑酮治疗轻、中度抑郁的效果与丙咪嗪和阿米替林雷同［2］。2周起效，4周充分起效。回顾性图表综述发现，青少年住院抑郁病人将曲唑酮加入氟西汀中很少有效，故青少年抑郁症病人一般不用曲唑酮［3］。
2 焦虑症
21 焦虑症 曲唑酮（50~100mg/d）阻断α1受体和组胺H1受体，其代谢物m-氯苯哌嗪拮抗5-HT2受体，三效应均抗焦虑，故适用于广泛性焦虑，其效果优于阿普唑仑（16mg/d），8周时的中度改善率为69%［4］。鉴于曲唑酮既抗焦虑又抗抑郁，故适用于焦虑性抑郁。
22 强迫症 曲唑酮有阻断5-HT回收效应，故有报告单用曲唑酮或联合选择性5-HT回收抑郁剂（SSRIs）能治疗强迫症，因为其阻断5-HT回收效应较弱，故安慰剂对照双盲试验未能证实其单用有效。
23 创伤后应激障碍（PTSD） Warner等给PTSD病人每晚服曲唑酮50~200mg，治疗8周后发现，92%的入睡改善，78%的睡眠维持改善。其睡眠改善与梦魇率降低有强相关性［1］。
3 睡眠障碍
31 机制 曲唑酮（50~100mg/d）阻断α1和H1受体，改善睡眠，在正常人增加3，4相慢波睡眠，减少1，2相慢波睡眠，而对快眼动（rapid eye move,REM）睡眠影响相对较小。在重性抑郁症病人，曲唑酮100mg/d增加慢波睡眠，对REM睡眠几无影响［1］，故停药后无反跳性REM睡眠增加。
32 疗效 曲唑酮改善睡眠的程度优于舒乐安定，但不及佐必登，且易发生耐受。Walsh等用曲唑酮50mg/d、佐必登10mg和安慰剂研究14天，结果发现治疗头1周时曲唑酮和佐必登均比安慰剂缩短睡眠潜伏期，但曲唑酮的效果比佐必登差，到第2周仅有佐必登比安慰剂效果好［1］。说明曲唑酮的睡眠改善效应易发生耐受。曲唑酮可用于伴严重失眠的焦虑症和抑郁症，改善溴法罗明（brofaromine）、氟西汀或萘法唑酮引起的失眠［1］。
4 其 它
41 苯二氮艹 卓类药物戒断症状 有10例病人使用苯二氮艹 卓类药物剂量相当高，但在曲唑酮的保护下，苯二氮艹 卓类药物逐渐减量，且未发生严重撤药症状，仅出现一过性轻度撤药症状，其中2例中度失眠。
42 阳痿 曲唑酮阻断α2受体，引起阴茎海绵体血管扩张，阴茎勃起，硬度增加，持续时间延长，故能治疗焦虑和抑郁引起的阳痿及器质性阳痿，有效率59%。但服到200mg/d时，会有一半病人不合作［1］。
5 不良反应
51 5-HT能效应
511 SSRIs样不良反应 曲唑酮阻断5-HT回收［2］，增加突触间隙5-HT浓度，可引起头痛、震颤、肌肉疼痛、恶心和胃肠不适。因为曲唑酮阻断5-HT回收性能比SSRIs弱［2］，故这种拟5-HT能不良反应应比SSRIs为轻。
512 抗5-HT2受体效应 曲唑酮代谢物m-氯苯哌嗪抗5-HT2受体［2］，理论上能抵消曲唑酮拟5-HT所引起的锥体外系反应和性功能障碍。但已报告1例血液透析病人服曲唑酮引起巴金森氏征［1］。另一例脑外伤病人服曲唑酮联合氟西汀引起说话功能障碍，包括构语障碍和说话阻滞，这可能是一种锥体外系反应的表现。
52 阻断α1受体
521 思睡 曲唑酮阻断α1受体［1］，引起思睡效应。一组平均63岁的病人因勃起功能障碍而睡前服曲唑酮50mg，31%的白天思睡，19%的疲劳，但随时间延长而发生耐受，住院抑郁病人服曲唑酮150~450mg/d，2周后思睡效应发生耐受［1］。
522 镇静 曲唑酮阻断α1受体，可引起镇静及相关效应，包括头昏、认知损害、心绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。对健康志愿者的一项研究发现，附曲唑酮100~300mg/d对白天操作很少有主观效应，而用三唑仑和佐必登则常见有主观效应［1］。故医生要对驾车病人作特别的提醒。
523 低血压 阻断α1受体可引起低血压［2］，甚至因低血压而致昏厥。发生率6%［1］，故在服抗高血压药稳定血压的病人，再服曲唑酮时应酌情降低抗高血压药剂量。
53 阻断α2受体
531 阴茎异常勃起的机制 曲唑酮阻断突触后膜α2受体，引起阴茎海绵体的血管扩张，阴茎勃起，硬度增加，持续时间延长［2］，故对阳痿有治疗作用，当该效应过度延伸时，则引起阴茎异常勃起，男性阴茎异常勃起率为1/6000［1］。
532 后果 阴茎异常勃起可压迫尿道，引起排尿困难和尿潴留；如果阴茎充血和缺氧长达24~72小时以上，可引起海绵体纤维化和永久性阳痿；严重时阴茎坏疽。
533 治疗 阴茎异常勃起的治疗可选用：①抗胆碱药如苯托品或苯海拉明；②β受体阻断剂如心得安；③去甲肾上腺素稀释液（1：10000）直接注入阴茎海绵体；④其它：尚有冰袋、灌肠、麻醉和手术治疗；⑤如阴茎已坏疽，应切除阴茎并再造。
54 抗胆碱能效应 抗抑郁药的抗胆碱效应由强到弱依次为阿米替林、多虑平、丙咪嗪、帕罗西汀、去甲替林、麦普替林、去甲丙咪嗪和曲唑酮。由此可见，曲唑酮的抗胆碱能效应比三环抗抑郁药（TCAs）和SSRIs为弱［1］，但因为绝对用量较高，故在治疗头2周可见各种抗胆碱能效应，如视力模糊、口干、心动过速和便秘，约1/3~1/4的病人难以忍受，其它病人耐受良好。
55 抗组胺H1受体效应 抗抑郁药的抗组胺效应由强到弱依次为多虑平、阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪和曲唑酮，故曲唑酮的抗组胺效应比TCAs弱。理论上讲，抗组胺受体还可引起贪食和体重增加，但曲唑酮未见这类报告，可能是①抗组胺性能较弱；②拟5-HT能引起厌食和体重减轻，抵消了该效应。
56 无多巴胺能效应 曲唑酮对多巴胺受体无作用，理论上不会恶化精神病症状。相反，阿米替林阻断多巴胺回收，可能恶化精神分裂症的偏执和瓦解症状。
57 心血管效应 曲唑酮能引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病的病人，偶见于健康受试者。当曲唑酮联合乙胺碘呋酮（amiodarone）时，能引起QT延长和多形性室速，故曲唑酮不应与延长QT间期的药物联用［1］。
58 滥用倾向 给酒中毒和药物滥用志愿者白天短期服药，经“愿意再次服用”量表评定，证明曲唑酮比三唑仑的滥用倾向小，而佐必登的量表得分则与三唑仑类似［1］。
59 安全性 曲唑酮过量比TCAs过量相对安全［1］，表现为思睡、共济失调、恶心和呕吐，罕见深昏迷、尖端扭转性室速和完全性房室传导阻滞而死亡者［1］，后者多见于和酒精同时服用时［1］。在88例曲唑酮过量的病人中，单一过量者无一例死亡，而联合药物过量者8例死亡。
6 药动学
61 药动学 空腹服曲唑酮一小时达峰浓度，饭后服则需2小时才达峰浓度，并衰减峰浓度值。妇女的分布体积较大［5］，故血药浓度应较低。半衰期6小时，故可一日三次服用。如仅晚上服用，理论上讲对次日无明显影响，但实际上并非如此。老年男性的清除率明显降低［5］，故血药浓度应较高。
62 药物相互作用 氟西汀增加曲唑酮及其活性代谢物m-氯苯哌嗪浓度；m-氯苯哌嗪阻断5-HT2受体，加上氟西汀引起5-HT2受体脱敏，两药联用可引起抗抑郁效应［1］。另外，曲唑酮联合萘法唑酮已有引起5-HT综合征的报告［1］。
63 用法 起始量50~100mg/d，每3~4天增加50mg/d。一般来说，改善睡眠需50~100mg/d，改善焦虑需50~150mg/d，改善抑郁需150~400mg/d。最高剂量不超过400mg/d，剂量稍大则应分次服用。当病情缓解后，应尽可能降至最小有效量，并维持数月以上。
参 考 文 献
1 James SP,Mendelson WB.The use of trazodone as a hypnotic:a critical review.J Clin Psychiatry,2004,65(6):752~755.
2 Gumnick JF.Nemeroff CB.Problems with currently available antidepressants.J Clin Psychiatry,2000,61（Suppl10）:5~15.
3 Findling RL.Feeny NC,Stansberg RJ,et al.Somatic treatment for depressive illnesses in children and adolescents.Psychiatr Clin North Am,2004,27(1):113~137.
4 Gorman JM.Treating generalized anxiety disorder.J Clin Psychiatry,2003,64 （Suppl 2）:24~29.
5 Howell HB,BrawmanMintzer OB,Monnier J,et al.Generalized anxiety disorder in women.Psychiat Clin North Am,2001,24(1):165~178.
作者单位：210029 南京医科大学附属脑科医院(汪春运），051531 河北省赵县范庄医院脑系科(李广路)