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危险度评价是流行病学的基本研究方法，在探索疾病的病因方面已经取得了显著的成绩，并得到广泛应用。最经典的例子就是英国医生Doll和Hill关于吸烟与肺癌关联的研究。但是，在研究慢性病的病因方面，目前所采用的“危险因素评价”方法显现出它的局限性。为此，近来国内外一些著名的流行病学家大力倡导“好的流行病学实践（Good Epidemiology Practise，GEPs）”，目的就在于提高危险度评价的效应，确保流行病学研究工作的质量。现就危险度评价的局限性和好的流行病学实践两方面内容综述如下。
1 危险度评价的概念和局限性
危险因素指的是“与疾病的发生有联系，但又不一定是充分病因的因子”。通常用RR或OR及其95%可信区间（95%CL）与P值来评价危险因素与疾病的联系强度 ［1］ 。当RR或OR值0.9～1.1时为无联系，0.7～0.8或1.2～1.4为弱联系，0.4～0.6或1.5～2.9为中等度联系，0.1～0.3或3.0～9.9为强联系，<0.1或>10为极强联系。也可简单地根据RR（OR）的值的大小分为危险度高（≥10）、中（2～9）和低（≤2）三个等级 ［2］ 。广义来说，危险度是指导致不良结果的机会，危险度评价是分析和评估暴露于环境危害因子与健康和安全性关系的过程，包括相对危险度评价、危险度权衡分析、危险度信息交流、投资—效益分析、决策分析、生命周期分析等一套正式或非正式的分析 ［3］ 。
危险度研究在人类史上已有很长的历史，公元前3200年，Sumerians有一类特殊的神父———Asipus，他们的职责是用简单的数字方法来占卜吉凶（估计危险度）。现今，危险评价作为一种基本的也是重要的流行病学方法已经广泛应用于疾病病因和与健康安全相关因素的研究，用于预防和控制疾病的干预措施的评价，为制订公共卫生政策提供依据。例如，1996年加拿大联邦—省饮水分委会应用混合物危险度评价的方法制订出第6版《饮水质量指南》，涉及60种化学物质的最大允许浓度（MACs） ［4］ 。但是由于非传染性慢性病病因的多元性和复杂性。目前采用的“危险因素评价”方法表现出了它的局限性，正日益受到流行病学界内外的评议。例如针对一些病因学研究中相互矛盾的现象，Taubes ［5］ 认为“流行病学在病因推断上面临其自身的极限”。这种局限主要表现为:（1）在研究饮食、生活方式或环境因素与疾病之间的关系时很少能得到确定性的结果，有的甚至得出相互矛盾的结果。例如戴文灿 ［6］ 认为被动吸烟是女性肺癌的重要危险因素，而徐肇翊等 ［7］ 却作出了否定的回答。在室内的氡与肺癌、杀虫剂残留物与乳腺癌、高压线电磁场与脑癌、淋巴瘤、白血病等关联上也有许多结果矛盾的报道 ［1］ 。（2）难以区分低危险因素和混杂因素。RR（OR）<2的低危险因素在慢性病中经常存在，它既可为高危险因素所掩盖，也可能为偏倚及混杂因素所干扰。这种偏倚及混杂可以来自多个方面，如询问偏倚、回答偏误、选择偏误、意愿偏误、错误分类偏误、回忆偏误、出版偏误等 ［8］ ;也可以由不同因子之间、因子各个部分之间的相互作用所造成 ［9］ 。然而低危险因子的作用不可忽视，特别在高发病率疾病。例如一种发病率为12%的疾病，其RR为1.2，就可在10万人中增加2000个病人 ［1］。（3）有的危险因素得不到生物学合理性的支持，很难对疾病的病因和分布作出恰当的解释。例如吸烟主要诱发肺癌中的鳞癌，而被动吸烟能诱发肺癌的报道则多为腺癌。又如烧煤的空气污染在中国已存在几百年，而女性肺癌却是近30年才迅速增加;东西方国家室内空气污染情况大不相同，但女性肺癌的情况却极其相似 ［8］ 。（4）研究中重视阳性结果，轻视阴性结果和低危险因素;重视导致疾病的危险因素，忽视阻抑疾病 发生的保护因素;重视环境危险因素，忽视自身遗传因素，妨碍了对疾病病因的深入研究和合理解释。近年来对肺癌病因的深入研究就发现多食用新鲜蔬菜和水果对肺癌有保护作用 ［10］ 。而高脂肪饮食特别食物富含饱和脂肪酸为肺癌的危险因素，在不吸烟妇女其OR值可高达11 ［11］ 。徐肇翊等 ［7］ 通过在辽宁省7个城市进行一项有关肺癌的病因研究后认为:吸烟只能解释2/3的男性肺癌和1/3的女性肺癌的发病归因，而男女肺癌的增长要从近二、三十年中新增长的又是作用于男女双方的因素，例如饮食结构、遗传因素、机体的易感性和抵抗力、内分泌的作用等方面去找原因。WUAH等在美国进行的一项人群为背景的多因素研究中发现:肺癌病人的一级亲属患呼吸道癌症的危险性增加30%（95%CL0.9～1.8），肺癌病人的女性亲属患肺癌的危险性增加3倍，而且这种危险性的增加不受吸烟史的影响 ［12］ 。
造成上述局限性的可能原因有:（1）病因理论自身的不完善。陶秋山等 ［12］ 认为现有的病因理论在群体病因与个体病因的关系，病因、危险因素与决定因素的关系，病因的作用模式与疾病预防的关系方面存在缺陷。它将人群看作是个体的简单叠加，妨碍病因学研究进入宏观（群体）水平。病因、危险因素、决定因素的概念也是交互不清的，是不同学者从不同需要的角度提出的，应该重新界定。（2）慢性病的病因是多因素的、多层次的，其作用是长期、交叉、复杂的，使慢性病因的危险因素评价增加了难度。传染病简单的病因链作用模式已不适合慢性病复杂的病因网作用模式。（3）缺乏长期定量测定暴露的方法，难以正确计算和评价危险度。环境暴露量的测定是病因研究不可缺少的重要环节，方法有问卷法、固定点采样法、个人采样器法和生物学监测法，目前常用的问卷法会导致暴露描述的重要偏差。最有意义的是将个人监测与生物标记监测结合的方法，但目前真正能用于病因研究的生物标记物还非常少，长期的个人监测也难以坚持实施。（4）研究者的学术素质和职业道德的影响。
2 好的流行病学实践的要求及展望
疾病危险因素评价的局限性问题已引起国内外流行病学家的关注。1997年7月，美国室内空气研究中心（CLAR）、广州医学院、纽约医学院和中华流行病学学会在广州联合召开“疾病危险因素评价与好的流行病学实践（GERs）国际研讨会” ［2］ 。会议以肺癌的病因研究为重点，探讨如何遵循正确的流行病学实践的原则来评价疾病的危险因素，提出从流行病学调查、环境暴露监测和分子流行病学研究三个方面，特别是以不吸烟女性肺腺癌为主要研究对象，更深入探讨肺癌的病因及发病机制。耿贯一 ［1］ 、Ryˉlander ［11］ 、陶秋山 ［13］ 等对GERs都有详尽的论述，杜应秀等 ［8］ 更从假设及目的、研究对象、资料收集、环境暴露量测定、环境暴露标记物测定、数据处理、数据的解释和研究者八个方面系统地解释了GERs的基本原则。主要要求有:（1）提高研究者的学术素质和道德修养。流行病学工作人员应具备多方面专门知识，除流行病学外，还应包括医学、病理学、毒理学、工业卫生学、统计学、危险度估计等。在设计、调查及分析时都能注意控制偏倚及混杂因子，仔细地、严格地审查结果，实事求是地分析结果，重视低危险因素和阴性结果的作用，正视研究的缺陷及其对结果的影响。Dukers N等 ［14］ 对人类疱疹病毒8型（HHV8，也称Kaposi肉瘤相关病毒）感染的危险因素进行了长达12年的队列研究，发现了在男性同性恋中HHV8经
口—生殖器传播的强有力证据，但在结果评价中还是实事求是地提出了该研究的7个方面局限性。这种自我剖析精神正是我们应该提倡的。（2）重视资料收集的质量控制。要遵循大数法则（足够的调查例数）、研究组与对照组的同质性、取样的随机性、可比性评价、标准化、控制和排除偏误等原则。（3）将联系推论到病因时，必须符合因果判定的标准。时间顺序、一致性、剂量—反应关系、生物学的合理性是最重要的标准。即使是高危险度的联系，当不符合上述标准时，也不能上升为因果联系。（4）进行Meta分析和合并分析（Pooled analyses）。Meta分析是一种将许多意义不明确的研究结果合并起来，以观察这些研究是否趋向同一方向的统计学方法。合并分析是另一种利用资料的好方法。进行合并分析时，研究者们预先协商好，用相似的研究方案、调查内容和调查方法，然后分别在各地单独进行调查，最后将资料进行合并分析，往往能够得到最好的效果。耿贯一 ［1］ 、杜应秀 ［8］ 、Matanosˉki ［15］ 都强调了它们的作用。通过Meta分析可以达到4个目的:（1）提高统计效能，加强主要结论和分析的说服力。（2）把阳性结果的有效范围进一步精确化。（3）探索得出某些新的结论或单个研究未阐明的问题。（4）评价结果的一致性，试图解决或调和不同研究结论间的矛盾 ［16］ 。赵宁 ［17］ 、张杨 ［18］ 、陈若陵 ［19］ 、钱明 ［20］ 等已经运用Mata分析方法进行了胃癌、肺癌、职业肿瘤和碘缺乏智力损害的危险度研究。（5）运用分子生物学技术进行危险因素研究，更多地应用生物标记物来评价环境暴露。生物标记物可以分为敏感性标记物、暴露性标记物、效应性标记物三类，用以表示不良的暴露对疾病易感的情况或对疾病的早期警告，它应该能反映:个体是否在污染环境中暴露，暴露的强度，暴露者的易感性，临床前的某些指征，或者疾病在未达到不可逆转的阶段。还要求其测定能标准化，容易质量控制，有足够的灵敏度和好的重复性 ［21］ 。已知与肺癌有关的标记物有P53、P21、Myc、Rb、FH1T、CYP1A1、CYP