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线粒体是位于真核细胞浆中的一些小体（0.5～1μm），由内膜、外膜、基质和膜间隙构成。分子量1万以下的小分 子物质可透过外膜，而内膜对许多物质具有选择性，内膜的这种相对的不通透性对于合成三磷酸腺苷（ATP）时所需维持的质子梯度很重要。
线粒体间质、内膜、外膜、内外膜间空隙都储存多种酶或酶群。基质含线粒体DNA（mitochonˉdrial DNA，mtDNA）、复制和转录mtDNA所必需的蛋白质、蛋白质合成的线粒体核糖体和实现其他功能（指柠檬酸循环和脂肪酸的β氧化作用）的酶。大部分线粒体蛋白由核基因组编码，在胞浆内转化并引入线粒体。线粒体的正常功能有赖于其正常结构的维持，任何一部分出现障碍都可能使线粒体的功能异常。通常线粒体的功能异常可从线粒体膜、酶、结构蛋白的损伤，mtDNA的突变和编码线粒体蛋白的核基因的突变这三种机制进行考虑，本文就基因突变机制进行综述。
1 线粒体基因组概况
人线粒体基因组是16569个碱基对组成的双股DNA分子，在线粒体基质内复制和合成。每个线粒体含2～10个mtDNA的拷贝，每个细胞有10 3 ～10 4 mtDNA拷贝。mtDNA只含37个基因，其中24个是合成蛋白质时所需的RNA编码基因（22个tRNA和两个rRNA），其余的13个基因参与编码呼吸链关键性复合酶的亚单位。线粒体呼吸链由5个复合酶组成，含有大约100个不同的蛋白质亚单位。线粒体基因组编码复合酶Ⅰ（NADH脱氢酶）的7个亚单位、复合酶Ⅲ（细胞色素C还原酶）的1个亚单位、复合酶Ⅳ（细胞色素C氧化酶）的3个亚单位和复合酶Ⅴ（ATP合成酶）的2个亚单位。仅有复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）是完全由核DNA编码的。因而线粒体基因组在调节氧化磷酸化作用中起关键作用。mtDNA有以下独特的性质和遗传原则:（1）mtDNA是裸露的，缺乏组蛋白和DNA结合蛋白的保护;（2）mtDNA复制快速且催化复制的DNA聚合酶γ不具有校读功能，复制错误率高;（3）每个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体含多个DNA分子，所以细胞中可同时存在正常mtDNA和突变mtDNA，即具有异质状态（heteroplasmic state）;（4）mtDNA编码基因排列紧密，无内含子，所以mtDNA的任何突变可影响到其基因组内的一些重要功能区域;（5）mtDNA突变基因的表型表达具有阈值效应（threshold effect），也就是说突变mtDNA是否在组织产生表型效应，这要依突变mtDNA与正常mtDNA相对比例和该组织对线粒体产生的ATP依赖程度而定;（6）线粒体是半自主性细胞器，mtDNA基因的复制、转录和翻译受核DNA的制约;（7）线粒体位于胞质中，在细胞分裂时随机将mtDNA分配到子细胞中去，1个卵细胞含数十万个mtDNA，而1个精细胞仅含数百个mtDNA，因此发生生殖系遗传以母系遗传为主。相应地有些线粒体病亦为母系遗传，如线粒体脑肌病、糖尿病等 ［1］ 。（8）所有的mtDˉNA复制酶都是由核基因编码的，mtDNA复制速度在单位时间内与它的长度呈正比，因此发生了缺失突变的mtDNA与正常大小的mtDNA相比具有增殖优势，也就是说随着时间的增长，异常的mtDNA有在体细胞内积累的趋势。
2 mtDNA的突变
导致线粒体功能异常mtDNA突变主要有点突变和缺失突变两种。与遗传性疾病相关的mtDNA突变主要是点突变，与衰老相关的主要是mtDNA的缺失突变。至今已发现老年人不同组织的mtDNA缺失类型有十几种，最短的3610bp，最长的10.4kb，其中某些缺失只见于某类组织，而另一些缺失却可能在不同组织或器官中出现。不管是mtDNA的点突变还是片段缺失都可以导致线粒体内tRNA的种类不全以及mRNA的不足，使多种蛋白质合成受阻，影响线粒体的功能。
2.1 mtDNA突变的机制
2.1.1 氧化损伤 根据突变细胞系的不同，可分为生殖细胞系突变和体细胞系突变两种。mtDNA的体细胞系突变与氧自由基损伤关系密切。这是因为mtDNA是唯一存在于人胞质中的DNA分子，在线粒体内膜上合成，而氧化磷酸化场所也在线粒体内膜。正常细胞呼吸时，大约有1%～5%的氧会逃逸出呼吸链而形成活性氧（reactive oxygen species，ROS），且在缺血、缺氧等因素损伤时，产生的ROS会更多，加上mtDNA是裸露的，缺乏组蛋白和DNA结合蛋白的保护，因此mtDNA极易受到氧化损伤。
自由基可攻击mtDNA碱基，也可攻击糖基。攻击糖基时，首先脱氧核糖链上一核糖被夺取氢，然后导致链断裂，碱基逸失。自由基攻击mtDNA碱基的方式主要是直接使碱基氧化修饰，氧化修饰后的碱基在复制过程中容易出现错配而导致突变 ［2］ 。例如脱氧鸟嘌呤核苷（deoxyguanosine，dG）可被氧化成8-oxo-dG（8-oxo-7，8-dihdro-2′deˉoxyguanosine），在mtDNA复制过程中8-oxo-dG很容易错配，并且错配后稳定存在，从而为一些变性疾病奠定基因水平的基础 ［3］ 。对于mtDNA而言，这些碱基、糖基的改变最终可导致点突变、缺失或插入突变。目前发现的与疾病相关的mtDNA的tRNA基因点突变就有70余种 ［4］ 。
4977bp缺失是这些缺失中最普遍和研究最多的类型 ［5］ 。研究发现老年人的多种组织中存在mtDNA 4977 缺失，发生率明显高于对照组。缺失发生在mtDNA nt8483与nt13459之间，nt8470～8482及nt13447～13459为核酸序列完全相同的13bp重复区（ACCTCCCTCACCA），目前认为该重复区可能是mtDNA 4977 缺失发生的结构基础 ［5］ 。mtDNA 4977 缺失片段包括ATPase8、ATPase6、COⅢ、ND3、ND4和ND5等编码的基因，缺失的发生使线粒体氧化磷酸化复合物I的第5亚单位基因与复合物V（ATPase）的第8亚单位基因融合。缺失的发生会影响线粒体的氧化磷酸化。缺失突变型mtDNA比完整的野生型mtDNA长度小，其复制速度快，具有增殖优势，导致细胞中缺失突变mtDNA分子比例随年龄增长渐进性积累增加。细胞可以通过反馈增加线粒体的个数或mtDNA的拷贝数来弥补mtDNA氧化损伤对细胞造成的影响，然而这种弥补是有限度的。
2.1.2 细胞抗氧化机制的削弱 在氧自由基产生的同时，机体细胞可以通过抗氧化酶:超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱苷肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）等来灭活之。哺乳动物细胞在胞浆存在Cu、Zn-SOD，在线粒体内有Mn-SOD。然而，机体细胞在受到缺血、缺氧、毒素损害等多种情况下抗氧化酶的活性均可以降低。随年龄增大，Cu、Zn-SOD、CAT、GSH-PX活性也降低，Mn-SOD的活性在60岁前增高，而后开始下降，而且Mn-SOD/CAT、Mn-SOD/GSH-PX活性比随年龄增大而增加，这表明自由基清除酶在60岁以前可以有效清除自由基，但60岁后，自由基的产生与清除就会失衡，而产生氧化应激，可见，自由基清除酶的功能下降与氧化应激的不断增强，对于人类衰老进程中发生中的mtDNA氧化损伤起着重要的作用 ［6］ 。但抗氧化酶产生保护机制极为复杂，抗氧化酶灭活过程是需能过程，而衰老导致呼吸链能量产生减少，从而影响氧自由基的灭活 ［7］ 。对DNA而言，唯一有效防御自由基的措施是非酶性的，组蛋白和紧密完整的染色体结构可以有效地保护DNA，然而mtDNA却缺乏组蛋白及DNA结合蛋白的保护，这是mtDNA对氧化损伤敏感性较核DNA高的重要原因之一。
2.2 mtDNA的修复机制 以前多数研究者认为，mtDNA缺乏有效的修复机制，然而近年来，不断的研究发现线粒体还是具有一定的DNA氧化损伤修复能力的 ［8］ 。（1）碱基切除修复:碱基切除修复被证实是通过一种DNA糖基酶，这种酶可以识别损伤的碱基，裂解其糖苷键。在细菌与哺乳动物细胞中有三种蛋白质参与鸟嘌呤核苷损伤修复:8-oxo-Gua DNA糖基酶/AP水解酶（Fpg Pro.或MutM）;A DNA糖基酶（MutY），这种酶可以识别并切除与8-oxo-Gua错配的碱基A;8-oxo-dGTP酶（MutT），此酶可以水解8-oxo-d GTP，生成8-oxo-dGMP。这样，损伤的鸟嘌呤核苷就不会再插入新合成的DNA中。目前，Fpg Pro.与MutT类似物已经从线粒体中分离出来，线粒体中是否存在MutY类似物仍需进一步探讨 ［9］ 。（2）核苷切除修复:这一过程需要多种酶复合体同时参与，最终导致一段寡核苷酸链的切除。这一复杂的修复过程目前还未在线粒体中发现。已证实线粒体却可以修复4-硝基喹啉（4-Nitroquinoline）诱导的DNA损伤，而在核内4-硝基喹啉（4-Nitroquinoline）的损伤是通过核苷切除修复途径修复的，是否有核苷切除修复蛋白质与线粒体修复过程还未知 ［10］ 。（3）重组修复:田鼠的mtDˉNA可以通过重组修复去除Cisplatin（含重金属化合物）引起的链内交联;最近发现人的心肌细胞的mtDNA可以通过重组来修复损伤 ［11］ 。因此说，mtDNA拥有一定的自我修复能力，然而大量研究显示mtDNA遭受比核DNA高数十倍的突变率，这可能是因为一方面线粒体中氧化应激水平太高了，另一方面是其自我修复能力比核DNA要差许多。
3 核基因突变导致线粒体功能异常
核DNA也参与编码呼吸链关键性复合酶，并且对mtDˉNA起调控作用。尽管mtDNA突变的发生率比核DNA的突变发生率要高10～20倍 ［12］ ，但编码线粒体蛋白的核DNA的相应基因若有缺陷或发生