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脑卒中及脑外伤后，一系列损伤级联反应的产生导致了脑组织的损害，内源性脑损伤因子（兴奋性氨基酸及其受体）导致脑血流异常、脑组织代谢异常和脑水肿，甚至直接杀伤神经元和神经胶质细胞。但同时，机体也启动了内在的保护性调节机制，通过内源性保护因子腺苷来阻断缺血级联反应，减缓缺血损伤。马来酸桂哌齐特独特的内源性腺苷增效作用，加强了机体内源性保护作用，使脑保护的药物治疗有了新的选择。
1 缺血级联反应
缺血级联反应是缺血后发生的一系列病理损伤过程，首先，血流量降低，继之迅速出现蛋白合成抑制，细胞内能量储备耗竭，膜去极化，并伴随乳酸堆积。膜的去极化引起压力依赖式钙通道的开放，导致神经元内钙离子自身稳定性破坏。谷氨酸从突触前储备中被释放，引起钠的通透性增加和细胞水肿，但是更大的损害是通过NDMA相关性离子通道使细胞内钙继续升高，造成进一步的严重紊乱，使损伤逐级扩大。该过程的每一步都可能成为干预治疗的靶点 ［1］ 。
2 内源性腺苷与内源性保护
1974年Berne等首次报道缺血后脑组织的腺苷水平升高，并于1982年用脑微量透析术测定大鼠脑尾状核间质的腺苷获得证实，从而认识到腺苷对脑血流调节起重要作用，以后报道日渐增多，已认识到腺苷是脑缺氧缺血性损伤中的一种内源性保护因子 ［2］ 。腺苷转运抑制剂可提高或延长内源性AD的作用，在缺血情况下起较大的作用 ［3］ 。机体对缺血的应急反应，表现在内源性保护因子迅速主动地产生神经保护作用，腺苷作为内源性保护物质，在缺氧、缺血时大量生成并释放到细胞间隙，作用于细胞膜后的腺苷受体（A 1 ，A 2a ，A 2b ，A 3 ），迅速抑制细胞代谢及抑制兴奋性递质的释放，阻断缺血级联反应，发挥超早期内源性保护作用 ［4，5］ ，包括通过血管扩张和刺激胰岛素依赖的葡萄糖摄取改善能量供应 ［6］ 。离体和活体实验均证明腺苷具有抑制刺激诱导的突触前谷氨酸的释放。Sciotti等制成鼠脑缺血性损伤模型，用脑微量透析等技术测定，结果发现给予腺苷受体拮抗剂SPT后，ECF中谷氨酸、天冬氨酸、腺苷及其代谢产物明显增多 ［7］ 。
Miyashita等在沙士鼠前脑缺血模型上，发现在缺血前给予腺苷摄取抑制剂propentofylline（HWA285）可明显减少海马区缺血后ECF谷氨酸浓度，但其它氨基酸如甘氨酸、牛磺酸浓度无明显改变。提示腺苷可抑制兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸的释放，也说明HWA285的神经保护作用与抑制谷氨酸释放有关 ［8］ 。应用腺苷受体拮抗剂茶碱加重缺血导致形态学改变，明显加重突触后神经元树突Ca 2+ 负荷，而腺苷可阻止这些变化。说明腺苷可通过保持细胞内钙稳定来起到神经保护作用 ［9］ ，腺苷的这一作用是由A 1 受体介导的。实验显示腺苷还通过粒细胞减少氧自由基产生和激活内源性抗氧化酶的活性，对缺血损伤起保护作用 ［10，11］ 。研究表明，Ado不仅对正常的中枢神经元有抑制作用 ［12，13］ ，而且有抗惊厥作用 ［14，15］ 。腺苷与海马神经元上的A 1 受体结合后，引起细胞膜上的ATP敏感性钾通道的开放，从而对海马神经元自发放电及Glu所致的癫痫样放电呈现抑制作用 ［16］。作为重要的内源性保护因子，腺苷在缺血、损伤瞬间大量产生，释放到细胞间隙，从多个环节阻断缺血级联反应及缺血再灌注损伤（I/R），迅速发挥脑保护作用。其特点是作用迅速并更具生理性。马来酸桂哌齐特能透过血脑屏障，具有的内源性腺苷增效作用，增强内源性腺苷的神经保护效应，使脑保护的药物治疗有了新的选择。
3 作用机制及药效学
马来酸桂哌齐特作为新一代哌嗪类药物，其基本药理特征为内源性腺苷增效，充分发挥内源性神经保护作用，同时可改善脑部病变区血供。（1）马来酸桂哌齐特可抑制细胞对腺苷的重吸收，并且抑制腺苷脱氨酶活性，减缓腺苷降解，从而增加细胞间隙内源性腺苷的浓度，发挥神经保护作用。另外，抑制磷酸二酯酶的活性，减缓cAMP浓度，发挥生理学功效。（2）弱钙离子阻滞作用，防止钙超载，扩张血管。（3）马来酸桂哌齐特在低氧环境下对5-HT神经元有选择性的激活，从而对脑卒中后抑郁症的病症有改善作用，有助于患者的康复。
4 马来酸桂哌齐特的保护作用
4.1 改善脑代谢 腺苷与相邻细胞膜上的腺苷受体（A 1 ）结合，迅速降低细胞的代谢水平，减少能量需求，提高神经元耐缺氧能力。马来酸桂哌齐特可提高脑细胞对葡萄糖的摄取高达70%，提高氧含量8%，保证了氧和能量的供给。
4.2 抑制兴奋性递质释放 谷氨酸受体的过度激活是引起缺血神经元死亡的主要因素，兴奋性毒性不仅引起急性坏死，也启动延迟性细胞死亡，还与缺血后的炎症反应有关。抑制兴奋性毒性是治疗中风的首要目标。腺苷与神经突触前膜上的A 1 受体结合，可抑制谷氨酸的释放 ［17］ ，马来酸桂哌齐特加强了腺苷对谷氨酸释放的抑制作用。
4.3 促进氨基丁酸（GABA）的释放 GABA受体是脑内主要的抑制性神经递质受体，能平衡谷氨酸的兴奋性作用。腺苷与A 2 受体结合可促进GABA的释放，减少缺血诱发的去极化。
4.4 调解离子流通道，稳定细胞膜 中枢神经系统钾通道的开放推动着细胞膜的复极化过程，对于稳定细胞膜的兴奋性至关重要，表现在:（1）细胞膜超极化，降低细胞膜兴奋性，减少突触前兴奋偶联的递质释放;（2）减少神经元能量耗竭，减少ATP浓度下降速率及乳酸含量，提高缺氧耐受性及生存率;（3）减少谷氨酸释放及钙离子内流，延迟缺氧除极的发生，抑制神经元的死亡。腺苷与A 1 受体结合，激活蛋白激酶C（PKC），参与缺血预处理的调节，并且，腺苷可提前或加强K ATP 通道的开放。马来酸桂哌齐特具有弱钙离子阻滞作用，可拮抗钙离子超载，多途径参与神经保护。
4.5 阻断缺血再灌注损伤 对大鼠MCAO后脑保护作用的研究显示，马来酸桂哌齐特增强神经元内特异性烯醇化酶的表达，抑制细胞凋亡，缩小脑梗死灶，降低脑含水量，降低再灌注后肿瘤坏死因子的表达，改善组织细胞超微结构，减缓阻断缺血再灌注损伤，保护神经元。
4.6 全面恢复血循环 马来酸桂哌齐特对脑、心及外周血管有良好的解痉和扩张作用，首选病变区域，且无盗血现象。另外对脑意外患者单次静脉给药（160mg）时，全脑及病灶部位、病灶周边部位局部的脑血流量几乎在20min之内增加，但几乎未见对血压、心率的影响;降低血液粘度、改善红细胞的可变形性、抑制血小板聚集、从而改善微循环灌注。增加红细胞氧解离能力，通过提高对组织的供氧能力来改善脑意外导致的各种症状;增强心肌收缩力、增加心输出量、降低外周阻力及舒张期压力，降低心肌耗氧量。
4.7 激活5-HT神经元 卒中后抑郁可能与脑内多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素等神经递质作用有关，尤其是5-HT水平的降低可直接导致患者情绪低落、缺乏自信心、注意力不集中等抑郁症状。马来酸桂哌齐特在低氧环境下对5-HT神经元有选择性的激活，从而对脑卒中后抑郁症的病症有改善作用，有助于患者的康复。
5 马来酸桂哌齐特临床研究
（1）日本东京大学医学院等75家机构采用随机双盲对照法观察511例脑血管功能失调病人，马来酸桂哌齐特组206例，脑益嗪组251例。均为口服给药，治疗2个月。对脑梗塞患者，两组的总有效率分别为80%和71.5%;对脑出血患者，两组的总有效率分别为87.2%和67.6%，经统计学处理，差异均有极显著性（P<0.01）。结果表明马来酸桂哌齐特疗效优于脑益嗪（见表1）。（2）日本nippon医学院等20家机构采用随机双盲对照法观察165例脑血管功能不全病人，马来酸桂哌齐特组84例，氯酯醒组81例。均为口服给药，治疗2个月。两组的总有效率主观症状改善率、神经症状改善率、精神症状改善率分别为81.3%和62.3%、74.3%和61%、41.9%和27.3%、56.5%和43.1%，经统计学处理，差异均有显著性（P<0.05）。结果表明马来酸桂哌齐特疗效优于氯酯醒。（3）佳木斯大学附属第一医院神经内科王姝等报道，观察马来酸桂哌齐特治疗急性脑梗塞的临床疗效及对血液流变学的影响。治疗组46例，用马来酸桂哌齐特注射液治疗;对照组34例，用复方丹参注射液治疗。检测治疗前后患者血液流变学指标。结果:治疗组总有效率（91.31%）显著高于对照组（61.76%）（P<0.01）;治疗组血粘度亦较对照组显著下降（P<0.01）。结论:马来酸桂哌齐特治疗急性脑梗塞有显著疗效;并通过降低血粘度而预防脑梗塞的发生和发展 ［18］ 。（4）一项日本8所医疗机构关于马来酸桂哌齐特给药（超过6个月）治疗脑血管功能失调的多中心临床研究中，所观察到总的对精神性症状改善率为77.8%。精神性症状中特别是对定向力障碍、沮丧、睡眠障碍和社交障碍有很好的效果。值得注意的是，该药对定向力障碍有很好的效果。
表1 马来酸桂哌齐特与脑益嗪对照研究
6 小结
马来酸桂哌齐特经多中心、大样本临床研究证实，临床疗效优异，可能与本药独特的内源性腺苷增效作用机制有关，本药能通过血脑屏障，使之在超早期发挥内源性神经保护作用，多途径阻断缺血级联反应，本药对血压、心率无不良影响，使用安全，副作用少，总体发生率低于3%，为脑保护的药物治疗提供了全新的选择。
参考文献
1 高旭光主译.卒中.第三版.病理生理诊断及其治疗分册.1995，32.
2 李晓瑜综述，陈修添审校.国外医学·儿科学分册，1997，1:24.
3 Rudolphi KA，Schubeut P，Parkinson FE，et al.Trends Pharmacol Sci，1992，13（12）:439-445.
4 徐艳综述.张晓琴，章军建审校.腺苷及其受体与缺血性脑血管病.卒中与神经疾病，2000，7（3）:190-192.
5 王晓斌，况铣，吴洪翔.腺苷A1受体系统对兔脑缺血的保护效应.中国急救医学，2002，22:29.
6 Bowmer CJ，Yates MS.Trends Pharmacol Sci，1989，10（9）:340-341.
7 Sciotti VM，Van Wylen DG.J Cereb Blood Flow Metab，1992，12（2）:646-652.
8 Miyashita K，Naka