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十九世纪末，神经病理学家就开始报道皮质发育障碍（disorders of cortical development，DCDs）和癫痫的关系。此后数十年中，对儿童和成人癫痫患者手术获得的皮质发育不良脑组织的微观研究已确认神经元和神经胶质移行紊乱的许多特征，出生前、围产期、青少年期各种损伤，或遗传因素等均可导致DCDs［1］。然而，直到近年的临床和实验研究才开始对不同类型皮质发育障碍所致癫痫的病理生理机制引起观注。
1 皮质发育障碍的概念
DCDs是一种脑发育缺陷，常引起癫痫、发育迟缓、局部神经功能障碍和精神发育不全等多种临床表现，占癫痫病因24%，而占耐药癫痫大约40%，是难治性癫痫的主要病因［2～6］。而DCDs的病因可能与神经元迁徙及分化异常有关，可为先天性或后天获得，其分类不一，病理改变多种多样，组织学上以脑皮质发育紊乱为特征，故曾有皮质发育不良（cortical dysplasia，CD）、神经元移行障碍（neuronal migration disorder，NMD）、皮质发育畸形（malformation of cortical development，MCD），皮质发育不全（cortical dysgenesis）等多种名称［7］。
2 皮质发育障碍与癫痫相关
人类皮质发育障碍常与严重癫痫相关联［3］，如:半侧巨脑回（hemimegalencephaly）、无脑回畸形（lissencephaly）、双侧西耳维厄斯周围多小脑回畸形（bilateral perisylvian polymicrogyria）等。某些由基因突变所致的皮质发育障碍动物模型既能引起皮质发育障碍又能导致癫痫［8，9］。如:Lis1基因能编码一种血小板活化因子变性的酶，来调节发育期间神经元的移行速度，在成人脑内是一种神经递质，Lis1基因突变可引起无脑回畸形和癫痫。
3 皮质发育障碍致癫痫的病理生理学机制
皮质发育障碍致痫的病理生理机制包括皮质组织异常、离子通道病变（channelopathies）所引起的异常神经元电位形成、神经元兴奋抑制失衡所致兴奋毒性作用［10］。由于人类皮质发育障碍标本少且获取困难，以下主要从两种不同动物模型来探索皮质发育障碍致痫的病理生理学机制。
3.1 皮质组织异常形成癫痫灶
3.1.1 人类皮质发育障碍的癫痫灶 Otsubo H等回顾性分析研究示:MRI能发现皮质发育障碍区，与EEG描记癫痫灶相符合，在同一异常区域SPECT可检测到功能异常。Ishibashi H［11］研究发现MSI（agnetic source imaging，MSI）探测的痫灶发生区的部位和范围与外科手术时用脑皮层电流描记（electrocorticography，ECoG）记录的结果是完全相同的。在MRI上可看到脑皮质结构异常，而无创性方法MSI在探测主要的痫灶区位置和范围方面提供更有价值的信息，它在外科术前准备时颅内电极安置和权衡手术利弊方面起至关重要的作用，以上说明用电生理和影像技术可探索人类皮质发育障碍的癫痫灶。
3.1.2 冰冻损伤皮质发育障碍的癫痫灶的形成 模拟人类局灶性皮质发育障碍的冰冻损伤动物模型广泛地被用于研究与其相关的病理生理机制。对白质阈下刺激作出反应的痫灶组织在邻近微脑回区能观察到，这可能是后来的痫性放电区域，即痫灶区。冰冻损伤皮质发育障碍的微脑回本身没有痫性放电，只是邻近微脑回区存在过度兴奋，当微脑回切成脑片时这种过度兴奋被保留［8］。
关于过度兴奋，从解剖学方面研究得知在邻近微脑回区有过多的兴奋性氨基酸能神经元投射纤维，最近它们被证明是丘脑传入纤维，在微脑回区，由于它们的正常投射区缺失，导致这些纤维只得重新寻找路径，从而造成局部微脑回区的投射纤维紊乱和增加。
上述结果提示邻近皮质发育障碍痫灶区神经纤维网络的重新组织，包括兴奋性传入纤维的路径变更，导致了微脑回的过度兴奋。这些改变可能与成人外伤性癫痫病理生理机制类似:损伤轴突的芽苞现象（sprouting）、传入纤维的路径变更和局部电路改变。
3.2 异常神经元电位形成
3.2.1 皮质发育障碍区存在过度兴奋 除有多种神经缺陷而没有痫性发作的reeler突变小鼠外，皮质发育障碍的动物模型均能表现出异常皮质区的过度兴奋。迄今，虽然 自发性癫痫仅在皮质发育障碍的遗传性模型里观察到，其它动物模型动态视频脑电图监测没有痫性发作活动，但这并不能说明这些动物模型皮质发育障碍区就没有过度兴奋，相反，许多皮质发育障碍的动物模型对普通致痫剂诱导的类似人类癫痫发作研究证实均有痫性阈值降低，而且从出生后早期持续到成年期。体外MAM大鼠动物模型的海马脑片电生理实验证实自发和诱导的癫痫样活动均存在，这表明体外痫性发作的易感性增加，而实验诱导的皮质发育障碍没有自发性癫痫很可能跟发育异常组织范围较小，或没有影响到足够的皮质有关［8］。
3.2.2 MAM皮质发育障碍的神经网络的形成 在甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM）的皮质发育障碍动物模型里异位组织象桥一样将未连接组织连接起来。这种异位组织在MAM试验大鼠的海马脑片里常能见到，电生理记录证实:当接受到来自海马兴奋性单突触神经纤维传入时，异位神经元与邻近的新皮质为双向连接。这些异常连接的作用是在海马用荷包牡丹碱诱导的发作性活动能直接传播到新皮质;活体内，从海马到额叶新皮质用电刺激诱导观察到MAM试验大鼠组较正常对照组痫性发作更加频繁。因此，异位神经元在海马和新生皮质环路间构成一体，允许海马的发作性活动迅速泛化到新皮质。这些结论说明异位区在正常未连接组织结构间形成桥而产生过度兴奋［8，12］。
3.2.3 皮质发育障碍脑区过度兴奋的后果及机制 局部微脑回的过度兴奋产生的结果:（1）在注射ibotenate的小猫形成微脑回区保存有正常发育期应该被取消的皮层间暂时投射纤维，包括从听觉皮质到视觉皮质的投射纤维;（2）冰冻损伤皮质发育障碍大鼠，损伤同侧海马展现了异常苔藓纤维分布模式，这在慢性癫痫动物模型里也能看到;（3）卡哈尔-雷济厄斯（Cajal-Retzius）神经元在正常大脑软膜下短暂存在，而在皮质发育障碍脑却能长期幸存，它在新大脑皮质神经元的树突末端产生重要的突触抑制;（4）冰冻损伤大鼠的微脑回及整个大脑半球有谷氨酸合成增加而GABA合成减少，提示兴奋和抑制平衡被广泛破坏［8］。上述结论表明微脑回既能扰乱邻近皮质发育又能影响远端皮质发育，故局部微脑回的过度兴奋产生的后果导致了大脑广泛的过度兴奋。
在MAM实验大鼠里，已讨论过痫性发作的易感性增加，还伴有细胞外钾离子浓度中度升高。为了探索痫性发作的细胞或突触机制，对这些MAM实验大鼠进行体外电生理试验其记录证实了神经元能够提供微小的过度兴奋。例如:在MAM实验大鼠的海马里，大多数CA1锥体神经元细胞被认为是突棘神经元（burster spiking neurons），正常刺激它们可产生3～7个重复性动作电位爆发，这种爆发性放电在脑室周围异位神经元里也能被观察到。另外，当自CA3的突触传入纤维缺乏时，海马CA1少量异位神经元丛也能产生痫样同步化放电。通过对MAM实验大鼠动物模型的电生理研究发现皮质和皮质下异位结构有过度的兴奋性，离体或体内研究均见发作阈值降低。
近年研究已能识别这些DCDs区神经元活动的分子机制，如:α-氨基-3羟-5-甲基-4-异恶唑-丙酸盐亚型2（glutamate receptor subunit 2 or B，GluR2），它是α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）的四种亚型之一，操作着钙离子通道，决定AMPA受体功能。另外，在MAM实验大鼠里，所有大脑皮层的儿茶酚胺能神经元纤维密度增加，推测这异常的投射纤维源于脑干核一定数量的儿茶酚胺能神经元纤维重组的结果。由于儿茶酚胺在控制神经元的放电和调节发作性活动的扩散方面起着重要作用，所以，在人类也可能同时观察到这些异常投射纤维产生了发育障碍皮质的过度兴奋性［8，12，13］。
3.3 神经元兴奋和抑制失衡所致兴奋毒性作用 人类和动物模型的电生理学研究已揭示皮质发育异常的内在致痫性，它是耐药癫痫的常见原因，即兴奋和抑制失衡。而兴奋与抑制失衡也提示皮质发育障碍脑片里有潜在的过度兴奋性，在所有皮质发育障碍动物模型里都已显示大量中间抑制性神经元的减少、GABA受体下调、NMDA受体亚单位和AMPA受体增加的存在。啮齿动物受体结合研究已证明:在皮质发育异常里结合GABA的受体减少而结合谷氨酸的受体增加，在它的周围结合AMPA-和kainate-受体增加［13］。介导GABA突触传递增强说明能促进中间神经元的同步化和网络兴奋性。网络中断与突触传递改变可成为包含异位神经元脑片兴奋性增加的基础［5］。
皮质发育障碍区过度兴奋的分子和细胞学机制表明:兴奋性网络的变化、突触后γ-氨基丁酸（GABA）受体密度减少、GABA能神经元的轴突投射方式的改变、GABA A 受体亚型复合物中α1亚单位分布区的广泛修饰等引起普遍GABA能神经元功能降低或削弱［12］。有人通过调节mIPSCs（miniature inhibitory postsynaptic currents）测试GABA A 特性，证实了突触后抑制性受体的变化构成了过度兴奋的基础［13，14］。其实人类已识别几种蛋白质参与脑的发育和神经兴奋与抑制性的调节，如:GABA A 和N-甲基-D-天门冬氨酸（n-