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首页合作平台在线期刊中华现代临床医学杂志2004年第2卷第10A期

紫杉醇(PTX)的临床应用及不良反应

来源:中华现代临床医学杂志
摘要:紫杉醇(pachitaxel。早在60年代即发现美国西部紫杉(luxusbrefohia)树干的粗提取物具有抗肿瘤活性,1971年Wall等分离得到紫杉醇,1983年进入临床研究,1974年在我国上市。紫杉醇类药物亦作用于微管—微管蛋白系统。紫杉醇为细胞周期特异性药物,主要作用于G2期和M期,具有显著的治疗增敏作用,诱导肿瘤坏死因子α基......

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  紫杉醇(pachitaxel.Taxol)中文名紫素,特素,本品为白色粉末,具有高度的亲脂性,不溶于水,熔点在216℃~217℃。

    1 药理机制

    紫杉类药物是从紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的有效成分。早在60年代即发现美国西部紫杉(luxus brefohia)树干的粗提取物具有抗肿瘤活性,1971年Wall等分离得到紫杉醇,1983年进入临床研究,1974年在我国上市。它是一种复杂的二萜类混合物,也是一种新的抗微管药物。除了带含氧四环的紫杉烷外,在C 13  位上的酯侧链尚有独特的作用机制。微管在维持正常的细胞功能,包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成调控,激素分泌、细胞膜上受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管的组成基础,很多抗肿瘤植物药物对微管蛋白具有选择作用,如长春花碱(VLB)类药物主要与微管蛋白的特异部位结合,从而使微管蛋白不能聚合形成微管,导致纺锤体和细胞死亡。紫杉醇类药物亦作用于微管—微管蛋白系统。紫杉醇为细胞周期特异性药物,主要作用于G 2 期和M期,具有显著的治疗增敏作用,诱导肿瘤坏死因子α基因的表达。

    在体外动物实验中对多种肿瘤均有疗效,属于广谱抗肿瘤植物药。研究表明,诱导对紫杉醇耐药需要使微管蛋白的二聚体α和β管蛋白失活,故对DDP、ADM耐药的肿瘤细胞也有效 [1]  。

  2 体内过程

    静脉给予紫杉醇后,血药浓度呈两相衰减,第一相为快速衰减紫杉醇分布于周边室消除t 1/2  α为0.27h,t 1/2  β为6.4 h,与血浆蛋白结合率为89%~98%。剂量为170mg/m 2 以上静脉滴注,6~12h血药浓度达85mg/ml以上。目前对3h滴注的药代动力学正在进行研究,可血药浓度更高,仅5%通过肾脏排泄,在胆汁中有紫杉醇的羟化代谢物,给药24h后代谢产物仅总剂量的20%~40%。将同位素标记的紫杉醇给小鼠注射,除脑和睾丸的外组织均有分布,6日后几乎全部从体内排出,98%以上由粪便排出,不足10%由尿中排泄。

    3 临床应用

    紫杉醇是一种全新的抗肿瘤药物,具有较广的抗肿瘤活性,对卵巢瘤、乳腺癌及非小细胞肺癌有较高的疗效。对大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。(1)乳腺癌:单用有效率为54.2%;对ADM耐药和放疗后恢复的病人亦有效。(2)卵巢癌:有效率36%,对DDP耐药患者有效率为30%,无明显耐药病人有效率为50%。(3)头颈部癌:单用有效率40%。(4)食管癌:单用有效率33.3%;与DDP、PYM联合应用有效率58.3%。(5)肺癌:对SCLC小细胞肺癌、非小细胞肺癌的有效率为33%~68%;与卡铂联合治疗NSCLC的有效率为56%。(6)泌尿生殖系统肿瘤:移行上皮癌,有效率42%;对DDP耐药的精原细胞瘤有效率24%。(7)其它:对复发性非霍奇金淋巴瘤有效率42%。

    4 用法用量

    首先询问病人有无过敏历史,并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞/血小板低下者慎用。由于此药有过敏反应,在给药12h和6h前服用地塞米松20mg,给药前30~60min给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。紫杉醇静滴注:单用剂量一般为135~200mg/m 2 ,配合G-CSF时,剂量可达250mg/m 2 ;联合用药为135~175mg/m 2 ,3~4周重复。应先将紫杉醇加入生理盐水或5%糖液500~1000ml中,需用玻璃瓶或聚乙烯输液器,应用特制胶管及0.22μm的微孔膜滤过,静脉滴注3h。滴注开始后15min应测血压、心率、呼吸次数,注意有无过敏反应。每周应查血像至少2次。本品可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用。

  5 不良反应

    5.1 中性粒细胞减少 紫杉醇主要剂量限制毒性为骨髓抑制,当以200~250mg/m 2 的剂量连续输注24h,中性粒细胞常<1.0×10 9 /L。中性粒细胞减少几乎是普遍存在的症状,但很少停药,通常5~10日恢复正常,一般白细胞<1500/mm 3 时应辅助应用G-CSF,血小板<30000/mm 3 时应输成份血。另外,先给予顺铂的病人发生骨髓抑制更为严重,其紫杉醇清除率降低33%。

    5.2 过敏反应 除了预处理外,如只有轻微症状如面色潮红,皮肤反应、心率略快、血压稍降,不必停药,将滴速减慢即可。但如果出现严重反应如低血压、血管神经性水肿、呼吸困难、全身荨麻疹,应停药给予适当处理。曾报道1例经过3个周期紫杉醇治疗后改用美国百时美施贵宝生产的TAXOL,仍出现过敏说明并非药品纯度引起 [2]  ,有过严重过敏的病人不宜再次应用紫杉醇治疗。

    5.3 神经毒性 最常见的为指趾麻木,有约4%病人,特别是应用高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍,且有可能致残,特别是接受大剂量病人和PDD同时治疗的病人,以及那些有很大危险发展成神经中毒病人,更是如此。曾有个别报道在滴注时发生癫痫大发作 [3]  。这些感觉症状通常在停止用药后数月内消失。在剂量>170mg/m 2 时可出现暂时性的肌疼和关节痛,通常在5~6日内即可恢复。但在给予G-CSF的病人肌肉疼会加重。

    5.4 心血管毒性 一过性心动过速和低血压较常见,但一般无需治疗。但在治疗的第1h应严密观察,以后除有严重心脏传导阻滞病人,不必每小时观察一次。

    5.5 胃肠道反应 通常紫杉醇治疗病人会出现轻度到中度胃肠道反应,如恶心、呕吐(53%)、腹泻(26%)、粘膜炎(26%)。

    5.6 肝胆毒性 由于紫杉醇大部分由胆汁中排泄,对于有肝胆疾病的病人应谨慎观察。在数千例的资料中约8%病人有胆红素升高,23%病人碱性磷酸酶升高,18%病人有谷草转氨酶升高。 5.7 其它反应 多数病人可发生脱发,其他部位体毛全部脱落也常见,但均可恢复。紫杉醇毒性除上述不良反应外,曾有:紫杉醇引起麻痹性肠梗阻报道 [4]  。紫杉醇引起肠梗阻可能与自主神经病变有关,在以往的资料中从未见有麻痹性肠梗阻报道。

  6 注意事项

    静脉输注前应确定插管位置是否正常,否则由于不正确的输注将导致外渗,发生组织坏死和血栓性静脉炎。紫杉醇因价格昂贵通常限于对应用肿瘤化疗有经验的医师使用。

  参考文献

    1 廖子君,南克俊,韩军.现代肿瘤治疗药物学.西安:世界图书出版公司,2002,269.

    2 胥彬,许建华.抗癌药物与肿瘤化学治疗进展.北京:科学出版社,2001,639.

    3 陈新谦,全有豫.新编药物学.第十四版.北京:人民卫生出版社,1998,522.

    4 刘海田.药物不良反应监测技术与安全用药分析评价方法实用手册.北京:电子出版物出版中心,2003,818.    

  作者单位:710061西安陕西省肿瘤医院药剂科 

    (收稿日期:2004-06-23) (编辑元 红) 

作者: 吴古生 2005-9-22
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